Regorafenib s tislelizumabem u pacientů s vybranými nádory se stabilními nádory schopnými napravit nesoulad/mikrosatelity (REFIT-MSS)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný PICF získaný před jakýmkoli postupem specifickým pro studii, který není součástí standardní péče o pacienta.
2. Pacientovi je v době podpisu PICF ≥ 18 let (nebo zákonný věk souhlasu v jurisdikci, ve které se hodnocení koná).
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený solidní nádor patřící do jedné z kohort uvedených v protokolu. Aby byl pacient způsobilý, musí splňovat kritéria pro typ nádoru, stadium a předchozí protinádorovou léčbu podle protokolu.

4. Nádor musí být:

   • U všech kolorektálních pacientů (pacienti s CRC) a u všech pacientů bez CRC s dMMR/MSI dostupným před zařazením: nádor pMMR/MSS na základě IHC, MSI-PCR nebo NGS testování, jak bylo provedeno na místě před zařazením podle místa standardní praxe.
   • U každého pacienta bez CRC s neznámým stavem dMMR/MSI: místo musí při screeningu potvrdit, že pacient má dostupnou a získatelnou archivní nádorovou tkáň z primárního nebo metastatického místa, aby bylo možné předložit do centrální laboratoře k testování dMMR/MSI.
5. Onemocnění měřitelné pomocí CT nebo MRI podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (verze 1.1), na základě hodnocení nádoru provedeného do 28 dnů od zařazení.
6. Progresivní rakovina v době vstupu do studie na základě klinických nebo radiografických nálezů nebo hodnocení nádorových markerů podle úsudku zkoušejícího, nebo rakovina, která není vhodná pro standardní terapie, i když neprogreduje.
7. Skóre ECOG Performance Scale 0 nebo 1 při zápisu.
8. Přiměřená hematologická a orgánová funkce hodnocená následujícími laboratorními testy provedenými při screeningu (specifikováno v protokolu).
9. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další zkušební postupy.
10. Ženy ve fertilním věku (CBP) musí mít potvrzený negativní těhotenský test v séru (na β-hCG) do 7 dnů před zařazením.
11. Ženy s CBP musí souhlasit s tím, že zůstanou zcela abstinující (úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku) nebo budou používat vysoce účinné metody antikoncepce (tj. s mírou selhání < 1 % ročně) během fáze léčby a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední studii léčebný zásah.
12. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní se ženami s CBP, musí souhlasit s tím, že zůstanou úplnou abstinencí (úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku) nebo budou používat antikoncepční opatření a souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu během fáze léčby a po dobu celkem 7 měsíců po ukončení léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba regorafenibem.

2. Předchozí léčba inhibitorem PD1, PD-L1/PD-L2 nebo CTLA-4 nebo jakýmkoli jiným lékem nebo protilátkou zaměřenou na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní body, s výjimkou pacientů, kteří splňují všechna následující kritéria:

   • Pacientovi byl podán inhibitor PD1, PD-L1/PD-L2 nebo CTLA-4 nebo jakýkoli jiný lék nebo protilátka zacílená na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní body buď:

     1. Neoadjuvantní a/nebo adjuvantní nastavení a během 12 měsíců po dokončení imunoterapie nedošlo k relapsu
     2. Pokročilé nastavení onemocnění a během imunoterapie nedošlo k progresi
   • Pacient imunoterapii toleroval a nemusel léčbu přerušovat z důvodu netolerovatelné toxicity

3. Důkaz progresivních nebo symptomatických metastáz do CNS. Pacienti s léčenými metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

   • Minimální neurologické příznaky
   • Důkaz stabilního onemocnění (alespoň 2 týdny před zařazením) nebo odpověď na kontrolním skenování provedeném po dokončení léčby CNS
   • Vyžaduje kortikosteroidy v dávce ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně
4. Předchozí léčba živou vakcínou do 28 dnů od plánovaného zahájení zkušebních léků (povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus).
5. Souběžná účast v jiné klinické studii, pokud se nejedná o: (a) observační (neintervenční) studii nebo (b) období sledování intervenční studie a pacient neobdržel hodnocenou látku/přístroj do 28 dnů před zařazením ( nebo během 5 poločasů léčiva).
6. Velký chirurgický výkon, otevřená biopsie, významné traumatické poranění, radiační terapie a/nebo systémová protinádorová terapie ≤ 28 dní před zařazením. Pacienti se musí před zařazením adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z těchto intervencí. Radiační terapie podávaná s paliativním záměrem je přípustná, pokud je dokončena ≥ 14 dní před zařazením.
7. Známá přecitlivělost na kterýkoli ze zkoušených léků nebo jeho složek.
8. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze, které se může opakovat, které může ovlivnit funkci životně důležitých orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů.
9. Požadavek systémové léčby buď kortikosteroidy (>10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo jinými imunosupresivními léky ≤ 14 dní před zařazením.
10. Nekontrolovaný diabetes nebo abnormality laboratorních testů > 1. stupně v draslíku, sodíku nebo vápníku navzdory standardní lékařské péči nebo hypoalbuminémie ≥ 3. stupně, ≤ 14 dní před zařazením.
11. Intersticiální plicní onemocnění, neinfekční pneumonitida nebo nekontrolovaná plicní onemocnění včetně plicní fibrózy nebo klinicky významná akutní plicní onemocnění.
12. Jakékoli kardiovaskulární stavy uvedené v protokolu.
13. Infekce vyžadující systémovou (perorální nebo i.v.) antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu ≤14 dní před zařazením.
14. Pacient nemůže polykat a udržet si perorální lék nebo má poruchu gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci perorální zkušební léčby (např. nekontrolovaná ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení nebo průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva).
15. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace orgánů.
16. Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo jakéhokoli krvácení nebo krvácivé příhody > NCI CTCAE v5.0 stupeň 3 během 4 týdnů před zařazením.
17. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
18. Pacient má souběžnou invazivní malignitu nebo předchozí invazivní malignitu, jejíž léčba byla dokončena do 2 let před zařazením. Poznámka: Vhodné jsou pacienti s předchozím nebo souběžně léčeným bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže nebo adekvátně léčenými in situ karcinomy.
19. Pacient má známou aktivní HBV nebo HCV.
20. Pacient má infekci HIV, pokud nesplňuje určitá kritéria (uvedená v protokolu).
21. Přetrvávající proteinurie NCI CTCAE v5.0 stupeň 3. Výsledek ≥ 3+ z měrky moči je povolen, pokud je vylučování proteinu (odhadnuté poměrem protein/kreatinin v moči na náhodném vzorku moči) < 3,5 g/24 hodin.
22. Nevyřešená klinicky významná toxicita (podle hodnocení zkoušejícího) vyšší než NCI CTCAE v5.0 stupeň 1 přisuzovaná jakékoli předchozí terapii/postupu, s výjimkou alopecie jakéhokoli stupně a nebolestivé periferní neuropatie stupně ≤ 2 (podle NCI CTCAE v5.0).
23. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav nebo osobní, psychologické, geografické nebo sociální okolnosti, které by podle úsudku zkoušejícího způsobily nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikovaly účast pacienta v klinickém hodnocení nebo ohrozily dodržování protokolu a retenci .
24. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy nebo ženy, které plánují otěhotnět nebo kojit během studie.