Regorafenib mit Tislelizumab bei Patienten mit ausgewählten Mismatch Repair-kompetenten/Mikrosatelliten-stabilen Krebsarten (REFIT-MSS)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichneter und datierter PICF, der vor einem studienspezifischen Verfahren erhalten wurde, das nicht Teil der Standardpatientenversorgung ist.
2. Der Patient ist zum Zeitpunkt der PICF-Unterschrift ≥ 18 Jahre alt (oder das gesetzliche Einwilligungsalter in der Gerichtsbarkeit, in der die Studie stattfindet).
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter solider Tumor, der zu einer der im Protokoll angegebenen Kohorten gehört. Um in Frage zu kommen, muss der Patient die Kriterien für Tumortyp, Stadium und vorherige Krebstherapie gemäß dem Protokoll erfüllen.

4. Tumor muss sein:

   • Bei allen kolorektalen (CRC-Patienten) und allen Nicht-CRC-Patienten mit dMMR/MSI-Tests, die vor der Einschreibung verfügbar waren: pMMR/MSS-Tumor basierend auf IHC-, MSI-PCR- oder NGS-Tests, wie am Standort vor der Einschreibung gemäß den Standorten durchgeführt Standardverfahren.
   • Bei allen Nicht-CRC-Patienten mit unbekanntem dMMR/MSI-Status: Das Zentrum muss beim Screening bestätigen, dass der Patient über verfügbares und abrufbares archiviertes Tumorgewebe von der primären oder metastasierten Stelle verfügt, um es an ein Zentrallabor für dMMR/MSI-Tests einzusenden.
5. Messbare Krankheit durch CT oder MRT pro Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Version 1.1), basierend auf einer Tumorbewertung, die innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung durchgeführt wurde.
6. Fortschreitender Krebs zum Zeitpunkt des Studieneintritts basierend auf klinischen oder röntgenologischen Befunden oder Tumormarkerbewertung nach Einschätzung des Prüfers oder Krebs, der für Standardtherapien nicht zugänglich ist, selbst wenn er nicht fortschreitet.
7. ECOG-Leistungsskala-Punktzahl von 0 oder 1 bei der Einschreibung.
8. Angemessene hämatologische und Organfunktion, wie durch die folgenden Labortests beurteilt, die beim Screening durchgeführt werden (im Protokoll angegeben).
9. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (CBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (auf β-hCG) bestätigt haben.
11. CBP-Frauen müssen zustimmen, während der Behandlungsphase und für mindestens 7 Monate nach dem letzten Versuch vollständig abstinent zu bleiben (vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr) oder hochwirksame Verhütungsmethoden (d. h. mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr) anzuwenden Behandlungsintervention.
12. Männer, die mit CBP-Frauen sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, vollständig abstinent zu bleiben (vollständige Vermeidung von heterosexuellem Verkehr) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und sich bereit erklären, während der Behandlungsphase und für insgesamt 7 Monate nach Abschluss der Behandlung auf Samenspenden zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorbehandlung mit Regorafenib.

2. Vorherige Behandlung mit einem PD1-, PD-L1/PD-L2- oder CTLA-4-Inhibitor oder einem anderen Medikament oder Antikörper, der auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt, außer bei Patienten, die alle folgenden Kriterien erfüllen:

   • Der Patient erhielt einen PD1-, PD-L1/PD-L2- oder CTLA-4-Inhibitor oder ein anderes Medikament oder einen Antikörper, der auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt, entweder in:

     1. Neoadjuvantes und/oder adjuvantes Setting und hatte keinen Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der Immuntherapie
     2. Fortgeschrittenes Krankheitsbild und keine Progression während der Immuntherapie
   • Der Patient tolerierte die Immuntherapie und musste die Behandlung nicht wegen nicht tolerierbarer Toxizität abbrechen

3. Nachweis von progressiven oder symptomatischen ZNS-Metastasen. Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

   • Minimale neurologische Symptome
   • Nachweis einer stabilen Erkrankung (mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung) oder Ansprechen auf einen Nachsorge-Scan, der nach Abschluss der ZNS-Behandlung durchgeführt wurde
   • Kortikosteroide in einer Dosis von ≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent täglich erforderlich
4. Vorherige Behandlung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor geplantem Beginn der Studienmedikation (saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind zulässig).
5. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um: (a) eine beobachtende (nicht-interventionelle) Studie oder (b) den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie und der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme kein Prüfpräparat/Produkt erhalten ( oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments).
6. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie, signifikante traumatische Verletzung, Strahlentherapie und/oder systemische Krebstherapie ≤28 Tage vor der Einschreibung. Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen dieser Eingriffe erholt haben. Eine Strahlentherapie mit palliativer Absicht ist zulässig, wenn sie ≥ 14 Tage vor der Aufnahme abgeschlossen wird.
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder seiner Formulierungsbestandteile.
8. Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide, erfordert.
9. Erfordernis einer systemischen Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten ≤ 14 Tage vor der Einschreibung.
10. Unkontrollierter Diabetes oder Labortestabweichungen > Grad 1 bei Kalium, Natrium oder Kalzium trotz medizinischer Standardbehandlung oder Hypoalbuminämie ≥ Grad 3, ≤ 14 Tage vor der Aufnahme.
11. Interstitielle Lungenerkrankung, nicht infektiöse Pneumonitis oder unkontrollierte Lungenerkrankungen, einschließlich Lungenfibrose, oder klinisch signifikante akute Lungenerkrankungen.
12. Alle im Protokoll aufgeführten kardiovaskulären Erkrankungen.
13. Infektion, die eine systemische (orale oder i.v.) antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordert ≤14 Tage vor der Aufnahme.
14. Der Patient ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten oder hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder eine Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption des oralen Studienmedikaments erheblich beeinträchtigen kann (z. B. unkontrollierte ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion).
15. Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
16. Nachweis oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder einer Blutung oder eines Blutungsereignisses > NCI CTCAE v5.0 Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
17. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
18. Der Patient hat eine gleichzeitige invasive Malignität oder eine frühere invasive Malignität, deren Behandlung innerhalb von 2 Jahren vor der Aufnahme abgeschlossen wurde. Hinweis: Patienten mit zuvor oder gleichzeitig adäquat behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder adäquat behandelten In-situ-Karzinomen sind geeignet.
19. Patient hat bekanntes aktives HBV oder HCV.
20. Der Patient hat eine HIV-Infektion, es sei denn, er erfüllt bestimmte Kriterien (im Protokoll aufgeführt).
21. Anhaltende Proteinurie von NCI CTCAE v5.0 Grad 3. Ein Urinteststreifen-Ergebnis von ≥ 3+ ist zulässig, wenn die Proteinausscheidung (geschätzt durch das Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin einer zufälligen Urinprobe) < 3,5 g/24 Stunden beträgt.
22. Ungelöste klinisch signifikante Toxizität (gemäß Einschätzung des Prüfarztes) größer als NCI CTCAE v5.0 Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/einen Eingriff, ausgenommen Alopezie jeden Grades und nicht schmerzhafte periphere Neuropathie Grad ≤ 2 (gemäß NCI CTCAE v5.0).
23. Der Patient hat gleichzeitig eine andere schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung oder persönliche, psychologische, geografische oder soziale Umstände, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls und die Aufbewahrung beeinträchtigen würden .
24. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen oder Frauen, die während der Studie schwanger werden oder stillen möchten.