Regorafenib med Tislelizumab hos patienter med utvalda missmatchningsreparationskunniga/mikrosatellitstabila cancerformer (REFIT-MSS)

Inklusionskriterier:

1. Signerad och daterad PICF erhållen före varje försöksspecifik procedur som inte ingår i standardpatientvården.
2. Patienten är ≥ 18 år vid tidpunkten för PICF-signaturen (eller den lagliga åldern för samtycke i den jurisdiktion där rättegången äger rum).
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad solid tumör tillhörande en av de kohorter som anges i protokollet. För att vara berättigad måste patienten uppfylla kriterierna för tumörtyp, stadium och tidigare anti-cancerterapi enligt protokollet.

4. Tumören måste vara:

   • Hos alla kolorektala (CRC-patienter) och i alla icke-CRC-patienter med dMMR/MSI-test tillgängligt före inskrivning: pMMR/MSS-tumör baserad på IHC-, MSI-PCR- eller NGS-testning, utförd på platsen före inskrivningen enligt platsens standardpraxis.
   • I alla icke-CRC-patienter med okänd dMMR/MSI-status: platsen måste vid screening bekräfta att patienten har tillgänglig och återtagbar arkivtumörvävnad från den primära eller metastaserade platsen, för inlämnande till ett centralt laboratorium för dMMR/MSI-testning.
5. Mätbar sjukdom med CT eller MRT per Response Evaluation Criteria i solida tumörer (version 1.1), baserat på tumörbedömning utförd inom 28 dagar efter inskrivningen.
6. Progressiv cancer vid tidpunkten för inträde i prövningen baserad på kliniska eller radiografiska fynd eller utvärdering av tumörmarkörer, enligt utredarens bedömning, eller cancer som inte är mottaglig för standardterapier även om den inte går framåt.
7. ECOG Performance Scale-poäng på 0 eller 1 vid registrering.
8. Adekvat hematologisk funktion och organfunktion bedömd av följande laboratorietester, utförda vid screening (specificerat i protokollet).
9. Patienten måste vara villig och kunna följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra prövningsprocedurer.
10. Kvinnor i fertil ålder (CBP) måste ha bekräftat negativt serumgraviditetstest (för β-hCG) inom 7 dagar före inskrivningen.
11. Kvinnor med CBP måste gå med på att förbli helt abstinenta (fullständigt undvikande av heterosexuella samlag) eller använda mycket effektiva preventivmetoder (dvs. med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år) under behandlingsfasen och i minst 7 månader efter den senaste studien behandlingsintervention.
12. Män som är sexuellt aktiva med kvinnor med CBP måste gå med på att förbli helt abstinenta (fullständigt undvikande av heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel och samtycka till att avstå från att donera spermier under behandlingsfasen och i totalt 7 månader efter avslutad behandling.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med regorafenib.

2. Tidigare behandling med en PD1-, PD-L1/PD-L2- eller CTLA-4-hämmare, eller något annat läkemedel eller antikropp som riktar sig till T-cellssamstimulering eller checkpoint-vägar, förutom hos patienter som uppfyller alla följande kriterier:

   • Patienten fick en PD1-, PD-L1/PD-L2- eller CTLA-4-hämmare eller något annat läkemedel eller antikropp som riktade in sig på T-cellssamstimulering eller kontrollpunktsvägar i antingen:

     1. Neoadjuvant och/eller adjuvans och hade inget återfall inom 12 månader efter avslutad immunterapi
     2. Avancerad sjukdomsinställning och hade ingen progression under immunterapi
   • Patienten tolererade immunterapi och behövde inte avbryta behandlingen på grund av oacceptabel toxicitet

3. Bevis på progressiva eller symtomatiska CNS-metastaser. Patienter med behandlade CNS-metastaser är kvalificerade om de uppfyller alla följande kriterier:

   • Minimala neurologiska symtom
   • Bevis på stabil sjukdom (under minst 2 veckor före inskrivning) eller svar på en uppföljningsskanning som utförs efter avslutad CNS-behandling
   • Kräver kortikosteroider i en dos ≤ 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande
4. Tidigare behandling med levande vaccin inom 28 dagar efter planerad start av prövningsläkemedel (säsongsinfluensavaccin som inte innehåller ett levande virus är tillåtna).
5. Samtidigt deltagande i en annan klinisk studie, såvida det inte är: (a) en observationsstudie (icke-interventionell) eller (b) uppföljningsperioden för en interventionsstudie och patienten inte fick ett prövningsmedel/enhet inom 28 dagar före inskrivningen ( eller inom 5 halveringstider av läkemedlet).
6. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi, betydande traumatisk skada, strålbehandling och/eller systemisk anti-cancerterapi ≤28 dagar före inskrivning. Patienterna måste ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från dessa interventioner före inskrivningen. Strålbehandling som ges med palliativ avsikt är tillåten om den avslutas ≥ 14 dagar före inskrivningen.
7. Känd överkänslighet mot något av försöksläkemedlen eller dess formuleringskomponenter.
8. Aktiv autoimmun sjukdom eller historia av autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktion eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive systemiska kortikosteroider.
9. Krav på systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagligen av prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel ≤ 14 dagar före inskrivning.
10. Okontrollerad diabetes eller > grad 1 laboratorietestavvikelser i kalium, natrium eller kalcium trots standard medicinsk behandling eller ≥ grad 3 hypoalbuminemi, ≤ 14 dagar före inskrivning.
11. Interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös pneumonit eller okontrollerade lungsjukdomar inklusive lungfibros, eller kliniskt signifikanta akuta lungsjukdomar.
12. Eventuella kardiovaskulära tillstånd som anges i protokollet.
13. Infektion som kräver systemisk (oral eller i.v.) antibakteriell, svampdödande eller antiviral behandling ≤14 dagar före inskrivning.
14. Patient som inte kan svälja och behålla oral medicin eller har nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinal sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av den orala provbehandlingen (t.ex. okontrollerade ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar eller diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion).
15. Tidigare allogen stamcellstransplantation eller organtransplantation.
16. Bevis eller historia av blödningsdiates eller någon blödning eller blödningshändelse > NCI CTCAE v5.0 Grad 3 inom 4 veckor före inskrivning.
17. Icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
18. Patienten har en samtidig invasiv malignitet eller en tidigare invasiv malignitet vars behandling avslutades inom 2 år före inskrivningen. Obs: Patienter med tidigare eller samtidigt adekvat behandlat, basal- eller skivepitelcellshudkarcinom eller adekvat behandlade in situ-karcinom är berättigade.
19. Patienten har känt aktivt HBV eller HCV.
20. Patienten har HIV-infektion, såvida de inte uppfyller vissa kriterier (anges i protokollet).
21. Ihållande proteinuri av NCI CTCAE v5.0 Grad 3. Urinsticksresultat på ≥ 3+ är tillåtet om proteinutsöndringen (uppskattad av urinprotein/kreatinin-förhållandet på ett slumpmässigt urinprov) är < 3,5 g/24 timmar.
22. Olöst kliniskt signifikant toxicitet (enligt utredarens bedömning) större än NCI CTCAE v5.0 Grad 1 tillskriven någon tidigare terapi/procedur, exklusive alopeci av någon grad och icke-smärtsam perifer neuropati grad ≤ 2 (enligt NCI CTCAE v5.0).
23. Patienten har andra samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller personliga, psykologiska, geografiska eller sociala omständigheter som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska prövningen eller äventyra efterlevnaden av protokollet och retentionen. .
24. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor eller kvinnor som planerar att bli gravida eller amma under försöket.