Regorafenib med Tislelizumab hos patienter med udvalgte mismatch reparations-kyndige/mikrosatellitstabile kræftformer (REFIT-MSS)

Inklusionskriterier:

1. Signeret og dateret PICF opnået før enhver forsøgsspecifik procedure, der ikke er en del af standard patientbehandling.
2. Patienten er ≥ 18 år gammel på tidspunktet for PICF-signaturen (eller den lovlige lavalder i den jurisdiktion, hvor retssagen finder sted).
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet solid tumor tilhørende en af ​​kohorterne specificeret i protokollen. For at være berettiget skal patienten opfylde kriterierne for tumortype, stadium og tidligere anti-cancerterapi i henhold til protokollen.

4. Tumor skal være:

   • Hos alle kolorektale (CRC-patienter) og i enhver ikke-CRC-patient med dMMR/MSI-test tilgængelig før tilmelding: pMMR/MSS-tumor baseret på IHC-, MSI-PCR- eller NGS-test, som udført på stedet før tilmelding i henhold til stedets standard praksis.
   • Hos enhver ikke-CRC-patient med ukendt dMMR/MSI-status: Stedet skal bekræfte ved screening, at patienten har tilgængeligt og genfindeligt arkivtumorvæv fra det primære eller metastatiske sted, med henblik på indsendelse til et centralt laboratorium til dMMR/MSI-testning.
5. Målbar sygdom ved CT eller MR pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (version 1.1), baseret på tumorvurdering udført inden for 28 dage efter tilmelding.
6. Progressiv cancer på tidspunktet for indtræden i forsøget baseret på kliniske eller radiografiske fund eller tumormarkørevaluering, ifølge Investigators vurdering, eller cancer, der ikke er modtagelig for standardbehandlinger, selvom de ikke skrider frem.
7. ECOG Performance Scale score på 0 eller 1 ved tilmelding.
8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion vurderet ved følgende laboratorietests, udført ved screening (specificeret i protokollen).
9. Patienten skal være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorietests og andre forsøgsprocedurer.
10. Kvinder i den fødedygtige alder (CBP) skal have bekræftet negativ serumgraviditetstest (for β-hCG) inden for 7 dage før tilmelding.
11. Kvinder med CBP skal acceptere at forblive fuldstændig afholdende (fuldstændig undgåelse af heteroseksuelt samleje) eller bruge højeffektive præventionsmetoder (dvs. med en fejlrate på < 1 % pr. år) under behandlingsfasen og i mindst 7 måneder efter det sidste forsøg behandlingsintervention.
12. Mænd, der er seksuelt aktive med kvinder med CBP, skal acceptere at forblive fuldstændig afholdende (fuldstændig undgåelse af heteroseksuelt samleje) eller bruge svangerskabsforebyggende foranstaltninger og aftale om at afstå fra at donere sæd under behandlingsfasen og i i alt 7 måneder efter endt behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med regorafenib.

2. Tidligere behandling med en PD1-, PD-L1/PD-L2- eller CTLA-4-hæmmer eller et hvilket som helst andet lægemiddel eller antistof, der er målrettet mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint-veje, undtagen hos patienter, der opfylder alle følgende kriterier:

   • Patienten modtog en PD1-, PD-L1/PD-L2- eller CTLA-4-hæmmer eller ethvert andet lægemiddel eller antistof rettet mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint-veje i enten:

     1. Neoadjuverende og/eller adjuverende indstilling og havde intet tilbagefald inden for 12 måneder efter afsluttet immunterapi
     2. Avanceret sygdomsindstilling og havde ingen progression under immunterapi
   • Patienten tolererede immunterapi og behøvede ikke at seponere behandlingen på grund af utålelig toksicitet

3. Bevis for progressive eller symptomatiske CNS-metastaser. Patienter med behandlede CNS-metastaser er kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

   • Minimale neurologiske symptomer
   • Bevis på stabil sygdom (i mindst 2 uger før indskrivning) eller respons på en opfølgningsscanning udført efter CNS-behandlingens afslutning
   • Kræver kortikosteroider i en dosis ≤ 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende
4. Tidligere behandling med levende vaccine inden for 28 dage efter planlagt start af forsøg med lægemidler (sæsonbestemte influenzavacciner, der ikke indeholder en levende virus, er tilladt).
5. Samtidig deltagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er: (a) en observationel (ikke-interventionel) undersøgelse, eller (b) opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse, og patienten ikke modtog et forsøgsmiddel/enhed inden for 28 dage før indskrivning ( eller inden for 5 halveringstider af lægemidlet).
6. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi, betydelig traumatisk skade, strålebehandling og/eller systemisk anti-cancerterapi ≤28 dage før indskrivning. Patienterne skal være kommet sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra disse indgreb før indskrivning. Strålebehandling givet med palliativ hensigt er tilladt, hvis den afsluttes ≥ 14 dage før indskrivning.
7. Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af forsøgslægemidlerne eller dets formuleringskomponenter.
8. Aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, hvilket kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunundertrykkende behandling inklusive systemiske kortikosteroider.
9. Krav om systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin ≤ 14 dage før indskrivning.
10. Ukontrolleret diabetes eller > Grad 1 laboratorietest abnormiteter i kalium, natrium eller calcium trods standard medicinsk behandling eller ≥ Grad 3 hypoalbuminæmi, ≤ 14 dage før indskrivning.
11. Interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumonitis eller ukontrollerede lungesygdomme, herunder lungefibrose, eller klinisk signifikante akutte lungesygdomme.
12. Eventuelle kardiovaskulære tilstande som angivet i protokollen.
13. Infektion, der kræver systemisk (oral eller i.v.) antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling ≤14 dage før indskrivning.
14. Patient, der ikke er i stand til at sluge og beholde oral medicin eller har svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​den orale forsøgsbehandling væsentligt (f.eks. ukontrollerede ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).
15. Forudgående allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation.
16. Beviser eller anamnese for blødende diatese eller enhver blødning eller blødningshændelse > NCI CTCAE v5.0 Grad 3 inden for 4 uger før tilmelding.
17. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
18. Patienten har en samtidig invasiv malignitet eller en tidligere invasiv malignitet, hvis behandling blev afsluttet inden for 2 år før indskrivning. Bemærk: Patienter med tidligere eller samtidig tilstrækkeligt behandlet, basal- eller planocellulært hudcarcinom eller tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer er kvalificerede.
19. Patienten har kendt aktiv HBV eller HCV.
20. Patienten har HIV-infektion, medmindre de opfylder visse kriterier (angivet i protokollen).
21. Vedvarende proteinuri af NCI CTCAE v5.0 Grad 3. Resultat af urinstik på ≥ 3+ er tilladt, hvis proteinudskillelse (estimeret ved urinprotein/kreatinin-forhold på en tilfældig urinprøve) er < 3,5 g/24 timer.
22. Uafklaret klinisk signifikant toksicitet (ifølge investigators vurdering) større end NCI CTCAE v5.0 Grad 1 tilskrevet enhver tidligere terapi/procedure, eksklusive alopeci af enhver grad og ikke-smertefuld perifer neuropati grad ≤ 2 (ifølge NCI CTCAE v5.0).
23. Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand eller personlig, psykologisk, geografisk eller social omstændighed, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske forsøg eller kompromittere overholdelse af protokollen og opbevaring .
24. Gravide eller ammende (ammende) kvinder eller kvinder, der planlægger at blive gravide eller ammer under forsøget.