Regorafenib con tislelizumab in pazienti con tumori selezionati Mismatch Repair-Proficient/Microsatelliti stabili (REFIT-MSS)

Criterio di inclusione:

1. PICF firmato e datato ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio che non fa parte della cura standard del paziente.
2. Il paziente ha ≥ 18 anni al momento della firma del PICF (o l'età legale del consenso nella giurisdizione in cui si svolge il processo).
3. Tumore solido confermato istologicamente o citologicamente appartenente a una delle coorti specificate nel protocollo. Per essere idoneo, il paziente deve soddisfare i criteri per tipo di tumore, stadio e precedente terapia antitumorale secondo il protocollo.

4. Il tumore deve essere:

   • In tutti i pazienti colorettali (pazienti CRC) e in tutti i pazienti non CRC con test dMMR/MSI disponibili prima dell'arruolamento: tumore pMMR/MSS basato su test IHC, MSI-PCR o NGS, come eseguito presso il centro prima dell'arruolamento in base al sito pratica standard.
   • In qualsiasi paziente non CRC con stato dMMR/MSI sconosciuto: il centro deve confermare allo screening che il paziente ha tessuto tumorale archiviato disponibile e recuperabile dal sito primario o metastatico, per l'invio a un laboratorio centrale per il test dMMR/MSI.
5. Malattia misurabile mediante TC o risonanza magnetica secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (versione 1.1), in base alla valutazione del tumore eseguita entro 28 giorni dall'arruolamento.
6. Cancro progressivo al momento dell'ingresso nello studio sulla base di risultati clinici o radiografici o valutazione del marcatore tumorale, secondo il giudizio dello sperimentatore, o cancro che non è suscettibile di terapie standard anche se non progredisce.
7. Punteggio ECOG Performance Scale di 0 o 1 al momento dell'arruolamento.
8. Adeguata funzionalità ematologica e d'organo valutata dai seguenti test di laboratorio, eseguiti allo screening (specificati all'interno del protocollo).
9. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure di prova.
10. Le donne in età fertile (CBP) devono aver confermato il test di gravidanza su siero negativo (per β-hCG) entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
11. Le donne con CBP devono accettare di rimanere completamente astinenti (evitare completamente i rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (ovvero, con un tasso di fallimento < 1% all'anno) durante la fase di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima prova intervento terapeutico.
12. Gli uomini sessualmente attivi con donne con CBP devono accettare di rimanere completamente astinenti (evitare completamente i rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accettare di astenersi dal donare lo sperma durante la fase di trattamento e per un totale di 7 mesi dopo il completamento del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con regorafenib.

2. Precedente trattamento con un inibitore PD1, PD-L1/PD-L2 o CTLA-4, o qualsiasi altro farmaco o anticorpo mirato alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint, tranne nei pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri:

   • Il paziente ha ricevuto un inibitore PD1, PD-L1/PD-L2 o CTLA-4 o qualsiasi altro farmaco o anticorpo mirato alla co-stimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint in:

     1. Impostazione neoadiuvante e/o adiuvante e non ha avuto recidive entro 12 mesi dal completamento dell'immunoterapia
     2. Impostazione di malattia avanzata e nessuna progressione durante l'immunoterapia
   • Il paziente ha tollerato l'immunoterapia e non ha avuto bisogno di interrompere il trattamento a causa della tossicità intollerabile

3. Evidenza di metastasi del SNC progressive o sintomatiche. I pazienti con metastasi del SNC trattate sono idonei se soddisfano tutti i seguenti criteri:

   • Sintomi neurologici minimi
   • Evidenza di malattia stabile (per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento) o risposta a una scansione di follow-up eseguita dopo il completamento del trattamento del sistema nervoso centrale
   • Richiede corticosteroidi a una dose ≤ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente
4. Precedente trattamento con vaccino vivo entro 28 giorni dall'inizio pianificato dei farmaci sperimentali (sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono un virus vivo).
5. Partecipazione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non sia: (a) uno studio osservazionale (non interventistico), o (b) il periodo di follow-up di uno studio interventistico e il paziente non ha ricevuto un agente/dispositivo sperimentale entro 28 giorni prima dell'arruolamento ( o entro 5 emivite dal farmaco).
6. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta, lesione traumatica significativa, radioterapia e / o terapia antitumorale sistemica ≤28 giorni prima dell'arruolamento. I pazienti devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze di questi interventi prima dell'arruolamento. La radioterapia somministrata con intento palliativo è consentita se finalizzata ≥ 14 giorni prima dell'arruolamento.
7. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci sperimentali o dei componenti della sua formulazione.
8. Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influire sulla funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi i corticosteroidi sistemici.
9. Requisito di trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori ≤ 14 giorni prima dell'arruolamento.
10. - Diabete non controllato o anomalie dei test di laboratorio di grado > 1 in potassio, sodio o calcio nonostante la gestione medica standard o ipoalbuminemia di grado ≥ 3, ≤ 14 giorni prima dell'arruolamento.
11. Malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie polmonari incontrollate inclusa la fibrosi polmonare o malattie polmonari acute clinicamente significative.
12. Eventuali condizioni cardiovascolari elencate nel protocollo.
13. Infezione che richiede una terapia antibatterica, antimicotica o antivirale sistemica (orale o endovenosa) ≤14 giorni prima dell'arruolamento.
14. Pazienti incapaci di deglutire e trattenere farmaci per via orale o con compromissione della funzione gastrointestinale o malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento del trattamento di prova orale (ad es. Malattie ulcerative non controllate, nausea non controllata, vomito o diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
15. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi.
16. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento> Grado 3 NCI CTCAE v5.0 entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
17. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
18. - Il paziente ha un tumore maligno invasivo concomitante o un precedente tumore maligno invasivo il cui trattamento è stato completato entro 2 anni prima dell'arruolamento. Nota: sono ammissibili i pazienti con carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose precedente o concomitante adeguatamente trattato o carcinomi in situ adeguatamente trattati.
19. Il paziente ha HBV o HCV attivo noto.
20. Il paziente ha un'infezione da HIV, a meno che non soddisfi determinati criteri (elencati nel protocollo).
21. Proteinuria persistente di grado 3 NCI CTCAE v5.0. Il risultato del dipstick urinario ≥ 3+ è consentito se l'escrezione proteica (stimata dal rapporto proteine ​​urinarie/creatinina su un campione casuale di urina) è < 3,5 g/24 ore.
22. Tossicità clinicamente significativa irrisolta (secondo la valutazione dello sperimentatore) superiore a NCI CTCAE v5.0 Grado 1 attribuita a qualsiasi terapia/procedura precedente, esclusa alopecia di qualsiasi grado e neuropatia periferica non dolorosa di grado ≤ 2 (secondo NCI CTCAE v5.0).
23. Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata o circostanza personale, psicologica, geografica o sociale che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente alla sperimentazione clinica o compromettere la conformità al protocollo e la conservazione .
24. Donne incinte o che allattano (in allattamento) o donne che intendono rimanere incinte o allattare durante lo studio.