Regorafenib con tislelizumab en pacientes con cánceres estables de microsatélites/reparadores de desajustes seleccionados (REFIT-MSS)

Criterios de inclusión:

1. PICF firmado y fechado obtenido antes de cualquier procedimiento específico del ensayo que no sea parte de la atención estándar del paciente.
2. El paciente tiene ≥ 18 años en el momento de la firma del PICF (o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en la que se lleva a cabo el ensayo).
3. Tumor sólido confirmado histológica o citológicamente perteneciente a una de las cohortes especificadas en el protocolo. Para ser elegible, el paciente debe cumplir con los criterios de tipo de tumor, etapa y terapia anticancerígena previa de acuerdo con el protocolo.

4. El tumor debe ser:

   • En todos los pacientes colorrectales (pacientes con CCR) y en cualquier paciente sin CCR con pruebas dMMR/MSI disponibles antes de la inscripción: tumor pMMR/MSS basado en pruebas IHC, MSI-PCR o NGS, tal como se realizó en el sitio antes de la inscripción según el sitio práctica estándar.
   • En cualquier paciente sin CCR con estado desconocido de dMMR/MSI: el sitio debe confirmar en la selección que el paciente tiene tejido tumoral de archivo disponible y recuperable del sitio primario o metastásico, para enviarlo a un laboratorio central para la prueba de dMMR/MSI.
5. Enfermedad medible por CT o MRI según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (versión 1.1), según la evaluación del tumor realizada dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
6. Cáncer progresivo en el momento del ingreso al ensayo basado en hallazgos clínicos o radiográficos o evaluación de marcadores tumorales, según el juicio del Investigador, o cáncer que no es susceptible a las terapias estándar incluso si no progresa.
7. Puntuación de la escala de rendimiento de ECOG de 0 o 1 en el momento de la inscripción.
8. Función hematológica y orgánica adecuada evaluada mediante las siguientes pruebas de laboratorio, realizadas en la selección (especificada en el protocolo).
9. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos de prueba.
10. Las mujeres en edad fértil (CBP) deben tener una prueba de embarazo en suero confirmada negativa (para β-hCG) dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
11. Las mujeres de CBP deben aceptar permanecer completamente abstinentes (evitación total de las relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos altamente efectivos (es decir, con una tasa de falla de <1% por año) durante la fase de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última prueba. intervención del tratamiento.
12. Los hombres que son sexualmente activos con mujeres de CBP deben aceptar permanecer completamente abstinentes (evitar por completo las relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y aceptar abstenerse de donar esperma durante la Fase de tratamiento y por un total de 7 meses después de la finalización del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con regorafenib.

2. Tratamiento previo con un inhibidor de PD1, PD-L1/PD-L2 o CTLA-4, o cualquier otro fármaco o anticuerpo dirigido a la coestimulación de células T o vías de puntos de control, excepto en pacientes que cumplan con todos los siguientes criterios:

   • El paciente recibió un inhibidor de PD1, PD-L1/PD-L2 o CTLA-4, o cualquier otro fármaco o anticuerpo dirigido a la coestimulación de células T o vías de puntos de control en cualquiera de los siguientes casos:

     1. Configuración neoadyuvante y/o adyuvante y no tuvo recaída dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de la inmunoterapia
     2. Situación avanzada de la enfermedad y sin progresión durante la inmunoterapia
   • El paciente toleró la inmunoterapia y no necesitó suspender el tratamiento por toxicidad intolerable

3. Evidencia de metástasis del SNC progresivas o sintomáticas. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas son elegibles si cumplen con todos los siguientes criterios:

   • Síntomas neurológicos mínimos
   • Evidencia de enfermedad estable (durante al menos 2 semanas antes de la inscripción) o respuesta en una exploración de seguimiento realizada después de completar el tratamiento del SNC
   • Requiere corticoides a dosis ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente
4. Tratamiento previo con vacuna viva dentro de los 28 días del inicio planificado de los medicamentos de prueba (se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo).
5. Participación simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea: (a) un estudio de observación (no de intervención), o (b) el período de seguimiento de un ensayo de intervención y el paciente no recibió un agente/dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores a la inscripción ( o dentro de las 5 vidas medias del fármaco).
6. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta, lesión traumática significativa, radioterapia y/o terapia sistémica contra el cáncer ≤28 días antes de la inscripción. Los pacientes deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de estas intervenciones antes de la inscripción. La radioterapia administrada con intención paliativa está permitida si finaliza ≥ 14 días antes de la inscripción.
7. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del ensayo o a sus componentes de formulación.
8. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que puede afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos.
9. Requerimiento de tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores ≤ 14 días antes de la inscripción.
10. Diabetes no controlada o anomalías en las pruebas de laboratorio de grado 1 en potasio, sodio o calcio a pesar del tratamiento médico estándar o hipoalbuminemia de grado ≥ 3, ≤ 14 días antes de la inscripción.
11. Enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades pulmonares no controladas, incluida la fibrosis pulmonar, o enfermedades pulmonares agudas clínicamente significativas.
12. Cualquier condición cardiovascular como se indica en el protocolo.
13. Infección que requiere tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral sistémico (oral o i.v.) ≤14 días antes de la inscripción.
14. Paciente incapaz de tragar y retener la medicación oral o tiene deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción del tratamiento de prueba oral (p. ej., enfermedades ulcerativas no controladas, náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
15. Trasplante alogénico previo de células madre o trasplante de órganos.
16. Evidencia o historial de diátesis hemorrágica o cualquier hemorragia o evento hemorrágico > NCI CTCAE v5.0 Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
17. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
18. El paciente tiene una neoplasia maligna invasiva concurrente o una neoplasia maligna invasiva previa cuyo tratamiento se completó dentro de los 2 años antes de la inscripción. Nota: los pacientes con carcinoma de piel de células basales o escamosas previamente o con tratamiento adecuado adecuado o carcinomas in situ tratados adecuadamente son elegibles.
19. El paciente tiene VHB o VHC activos conocidos.
20. El paciente tiene infección por VIH, a menos que cumpla con ciertos criterios (enumerados en el protocolo).
21. Proteinuria persistente de NCI CTCAE v5.0 Grado 3. Se permite un resultado de tira reactiva de orina de ≥ 3+ si la excreción de proteínas (estimada por la relación proteína/creatinina en orina en una muestra de orina aleatoria) es < 3,5 g/24 horas.
22. Toxicidad clínicamente significativa no resuelta (según la evaluación del investigador) mayor que NCI CTCAE v5.0 Grado 1 atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo alopecia de cualquier grado y neuropatía periférica no dolorosa grado ≤ 2 (según NCI CTCAE v5.0).
23. El paciente tiene cualquier otra condición médica grave y/o no controlada concurrente o circunstancia personal, psicológica, geográfica o social que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el ensayo clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo y la retención. .
24. Mujeres embarazadas o en período de lactancia (lactantes) o mujeres que planean quedar embarazadas o amamantar durante el ensayo.