Regorafenib z tislelizumabem u pacjentów z wybranymi nowotworami zdolnymi do naprawy/stabilnymi mikrosatelitarnie (REFIT-MSS)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany i opatrzony datą PICF uzyskany przed jakąkolwiek procedurą specyficzną dla badania, która nie jest częścią standardowej opieki nad pacjentem.
2. Pacjent ma ≥ 18 lat w chwili podpisania PICF (lub pełnoletności w jurysdykcji, w której odbywa się badanie).
3. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie guz lity należący do jednej z kohort określonych w protokole. Aby kwalifikować się, pacjent musi spełniać kryteria typu guza, stopnia zaawansowania i wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej zgodnie z protokołem.

4. Nowotwór musi być:

   • U wszystkich pacjentów z rakiem jelita grubego (pacjentów z CRC) i wszystkich pacjentów bez CRC, u których dostępne były testy dMMR/MSI przed włączeniem: nowotwór pMMR/MSS na podstawie testów IHC, MSI-PCR lub NGS wykonanych w ośrodku przed włączeniem do badania zgodnie z zaleceniami ośrodka standardowa praktyka.
   • U każdego pacjenta bez CRC o nieznanym statusie dMMR/MSI: ośrodek musi potwierdzić podczas badania przesiewowego, że pacjent ma dostępną i możliwą do odzyskania archiwalną tkankę nowotworową z ogniska pierwotnego lub przerzutowego, w celu przesłania do centralnego laboratorium w celu przeprowadzenia badań dMMR/MSI.
5. Mierzalna choroba za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (wersja 1.1), w oparciu o ocenę guza przeprowadzoną w ciągu 28 dni od włączenia.
6. Postępujący rak w momencie włączenia do badania na podstawie wyników klinicznych lub radiologicznych lub oceny markerów nowotworowych, zgodnie z oceną badacza, lub rak, który nie podlega standardowym terapiom, nawet jeśli nie postępuje.
7. Wynik skali wydajności ECOG równy 0 lub 1 przy rejestracji.
8. Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, oceniana za pomocą następujących badań laboratoryjnych przeprowadzonych podczas badania przesiewowego (określonego w protokole).
9. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur próbnych.
10. Kobiety w wieku rozrodczym (CBP) muszą mieć potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (dla β-hCG) w ciągu 7 dni przed włączeniem.
11. Kobiety z CBP muszą wyrazić zgodę na zachowanie całkowitej abstynencji (całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (tj. ze wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie) podczas fazy leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatniej próbie interwencja lecznicza.
12. Mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z kobietami CBP, muszą wyrazić zgodę na zachowanie całkowitej abstynencji (całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia w fazie leczenia i łącznie przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie regorafenibem.

2. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1, PD-L1/PD-L2 lub CTLA-4 lub jakimkolwiek innym lekiem lub przeciwciałem ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlak punktów kontrolnych, z wyjątkiem pacjentów spełniających wszystkie poniższe kryteria:

   • Pacjent otrzymał inhibitor PD1, PD-L1/PD-L2 lub CTLA-4 albo jakikolwiek inny lek lub przeciwciało ukierunkowane na kostymulację limfocytów T lub szlak punktów kontrolnych w jednym z następujących sposobów:

     1. Leczenie neoadiuwantowe i/lub adiuwantowe i brak nawrotu w ciągu 12 miesięcy od zakończenia immunoterapii
     2. Zaawansowane ustawienie choroby i brak progresji podczas immunoterapii
   • Chorzy tolerowali immunoterapię i nie musieli przerywać leczenia z powodu nietolerowanej toksyczności

3. Dowody na postępujące lub objawowe przerzuty do OUN. Pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria:

   • Minimalne objawy neurologiczne
   • Dowody na stabilizację choroby (przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem) lub odpowiedź na badanie kontrolne wykonane po zakończeniu leczenia OUN
   • Wymagaj kortykosteroidów w dawce ≤ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej
4. Wcześniejsze leczenie żywą szczepionką w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia badania leków (dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej, które nie zawierają żywego wirusa).
5. Jednoczesny udział w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to: (a) badanie obserwacyjne (nieinterwencyjne) lub (b) okres obserwacji badania interwencyjnego, a pacjent nie otrzymał badanego środka/wyrobu w ciągu 28 dni przed włączeniem ( lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku).
6. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja, znaczny uraz urazowy, radioterapia i/lub ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa ≤28 dni przed włączeniem. Przed włączeniem do badania pacjenci musieli odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z tymi interwencjami. Radioterapia prowadzona z zamiarem paliatywnym jest dopuszczalna, jeśli została zakończona ≥ 14 dni przed włączeniem.
7. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub jego składników.
8. Czynna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, która może nawrócić, co może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym ogólnoustrojowych kortykosteroidów.
9. Konieczność leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>10 mg na dobę prednizonu lub równoważnego) lub innymi lekami immunosupresyjnymi ≤ 14 dni przed włączeniem.
10. Niekontrolowana cukrzyca lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych > 1. stopnia stężenia potasu, sodu lub wapnia pomimo standardowego postępowania medycznego lub hipoalbuminemia ≥ 3. stopnia, ≤ 14 dni przed włączeniem do badania.
11. Śródmiąższowa choroba płuc, niezakaźne zapalenie płuc lub niekontrolowane choroby płuc, w tym zwłóknienie płuc, lub klinicznie istotne ostre choroby płuc.
12. Wszelkie choroby sercowo-naczyniowe wymienione w protokole.
13. Zakażenie wymagające ogólnoustrojowego (doustnego lub dożylnego) leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego ≤14 dni przed włączeniem.
14. Pacjent niezdolny do połykania i zatrzymania leku doustnego lub z upośledzeniem funkcji przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie doustnego leku próbnego (np. niekontrolowane choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).
15. Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu.
16. Dowody lub historia skazy krwotocznej lub jakiegokolwiek krwotoku lub krwawienia > stopnia 3 NCI CTCAE v5.0 w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
17. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
18. Pacjent ma współistniejący inwazyjny nowotwór złośliwy lub wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy, którego leczenie zostało zakończone w ciągu 2 lat przed włączeniem. Uwaga: kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym odpowiednio leczonym rakiem podstawnokomórkowym skóry lub rakiem płaskonabłonkowym skóry lub odpowiednio leczonym rakiem in situ.
19. Pacjent ma znany aktywny HBV lub HCV.
20. Pacjent jest zakażony wirusem HIV, chyba że spełnia określone kryteria (wymienione w protokole).
21. Trwały białkomocz stopnia 3 wg NCI CTCAE v5.0. Wynik testu paskowego moczu ≥ 3+ jest dopuszczalny, jeśli wydalanie białka (oszacowane na podstawie stosunku białka do kreatyniny w moczu w losowej próbce moczu) wynosi < 3,5 g/24 godziny.
22. Nierozwiązana klinicznie istotna toksyczność (według oceny badacza) większa niż stopień 1 wg NCI CTCAE v5.0, przypisana jakiejkolwiek wcześniejszej terapii/zabiegowi, z wyłączeniem łysienia dowolnego stopnia i niebolesnej neuropatii obwodowej stopnia ≤ 2 (zgodnie z NCI CTCAE v5.0).
23. U pacjenta występuje jakikolwiek inny współistniejący poważny i/lub niekontrolowany stan zdrowia lub okoliczności osobiste, psychologiczne, geograficzne lub społeczne, które w ocenie badacza mogłyby spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa, stanowić przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym lub naruszyć zgodność z protokołem i przechowywaniem .
24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią (karmiące piersią) lub kobiety planujące zajść w ciążę lub karmiące piersią podczas badania.