Regorafenibe com tislelizumabe em pacientes com cânceres estáveis ​​selecionados com proficiência em reparo/microssatélites (REFIT-MSS)

Critério de inclusão:

1. PICF assinado e datado obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo que não faça parte do atendimento padrão ao paciente.
2. O paciente tem ≥ 18 anos no momento da assinatura do PICF (ou a idade legal de consentimento na jurisdição em que o estudo está ocorrendo).
3. Tumor sólido confirmado histológica ou citologicamente pertencente a uma das coortes especificadas no protocolo. Para ser elegível, o paciente deve atender aos critérios de tipo de tumor, estágio e terapia anti-câncer anterior de acordo com o protocolo.

4. O tumor deve ser:

   • Em todos os pacientes colorretais (pacientes com CRC) e em qualquer paciente sem CRC com teste dMMR/MSI disponível antes da inscrição: tumor pMMR/MSS com base no teste IHC, MSI-PCR ou NGS, conforme realizado no local antes da inscrição de acordo com o local prática padrão.
   • Em qualquer paciente sem CRC com status desconhecido de dMMR/MSI: o centro deve confirmar na triagem que o paciente tem tecido tumoral de arquivo disponível e recuperável do local primário ou metastático, para envio a um laboratório central para teste de dMMR/MSI.
5. Doença mensurável por CT ou MRI por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (versão 1.1), com base na avaliação do tumor realizada dentro de 28 dias após a inscrição.
6. Câncer progressivo no momento da entrada no estudo com base em achados clínicos ou radiográficos ou avaliação de marcadores tumorais, de acordo com o julgamento do investigador, ou câncer que não é passível de terapias padrão, mesmo que não progrida.
7. Pontuação da Escala de Desempenho ECOG de 0 ou 1 na inscrição.
8. Função hematológica e orgânica adequada conforme avaliada pelos seguintes testes laboratoriais, realizados na triagem (especificados no protocolo).
9. O paciente deve estar disposto e ser capaz de cumprir as consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
10. As mulheres com potencial para engravidar (CBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo confirmado (para β-hCG) dentro de 7 dias antes da inscrição.
11. As mulheres do CBP devem concordar em permanecer completamente abstinentes (evitação total de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes (ou seja, com uma taxa de falha < 1% ao ano) durante a Fase de Tratamento e por pelo menos 7 meses após o último teste intervenção do tratamento.
12. Homens que são sexualmente ativos com mulheres de CBP devem concordar em permanecer completamente abstinentes (evitar completamente relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordar em abster-se de doar esperma durante a Fase de Tratamento e por um total de 7 meses após a conclusão do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com regorafenibe.

2. Tratamento prévio com um inibidor de PD1, PD-L1/PD-L2 ou CTLA-4, ou qualquer outro medicamento ou anticorpo direcionado à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação, exceto em pacientes que atendem a todos os seguintes critérios:

   • O paciente recebeu um inibidor de PD1, PD-L1/PD-L2 ou CTLA-4, ou qualquer outra droga ou anticorpo direcionado à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação em:

     1. Cenário neoadjuvante e/ou adjuvante e não houve recidiva dentro de 12 meses após a conclusão da imunoterapia
     2. Doença avançada e sem progressão durante a imunoterapia
   • O paciente tolerou a imunoterapia e não precisou interromper o tratamento devido à toxicidade intolerável

3. Evidência de metástases progressivas ou sintomáticas no SNC. Os pacientes com metástases do SNC tratadas são elegíveis se atenderem a todos os seguintes critérios:

   • Sintomas neurológicos mínimos
   • Evidência de doença estável (por pelo menos 2 semanas antes da inscrição) ou resposta em uma varredura de acompanhamento realizada após a conclusão do tratamento do SNC
   • Requer corticosteroides em dose ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
4. Tratamento anterior com vacina viva dentro de 28 dias do início planejado dos medicamentos em teste (vacinas contra a gripe sazonal que não contenham um vírus vivo são permitidas).
5. Participação concomitante em outro estudo clínico, a menos que seja: (a) um estudo observacional (não intervencional), ou (b) o período de acompanhamento de um estudo intervencionista e o paciente não recebeu um agente/dispositivo experimental dentro de 28 dias antes da inscrição ( ou dentro de 5 meias-vidas da droga).
6. Procedimento cirúrgico de grande porte, biópsia aberta, lesão traumática significativa, radioterapia e/ou terapia anticancerígena sistêmica ≤28 dias antes da inscrição. Os pacientes devem ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações dessas intervenções antes da inscrição. A radioterapia administrada com intenção paliativa é permitida se finalizada ≥ 14 dias antes da inscrição.
7. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos em estudo ou seus componentes de formulação.
8. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteroides sistêmicos.
9. Exigência de tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores ≤ 14 dias antes da inscrição.
10. Diabetes não controlado ou anormalidades nos testes laboratoriais de grau 1 em potássio, sódio ou cálcio, apesar do tratamento médico padrão ou hipoalbuminemia de grau ≥ 3, ≤ 14 dias antes da inscrição.
11. Doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou doenças pulmonares não controladas, incluindo fibrose pulmonar, ou doenças pulmonares agudas clinicamente significativas.
12. Quaisquer condições cardiovasculares listadas no protocolo.
13. Infecção que requer terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica (oral ou i.v.) ≤ 14 dias antes da inscrição.
14. Paciente incapaz de engolir e reter a medicação oral ou com comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que possa alterar significativamente a absorção do tratamento oral experimental (por exemplo, doenças ulcerativas não controladas, náuseas, vômitos ou diarreia não controlados, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
15. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou transplante de órgãos.
16. Evidência ou histórico de diátese hemorrágica ou qualquer hemorragia ou evento hemorrágico > NCI CTCAE v5.0 Grau 3 dentro de 4 semanas antes da inscrição.
17. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
18. O paciente tem uma malignidade invasiva concomitante ou uma malignidade invasiva anterior cujo tratamento foi concluído dentro de 2 anos antes da inscrição. Observação: pacientes com carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratados adequadamente ou concomitantemente ou carcinomas in situ adequadamente tratados são elegíveis.
19. O paciente tem HBV ou HCV ativo conhecido.
20. O paciente tem infecção pelo HIV, a menos que atenda a certos critérios (listados no protocolo).
21. Proteinúria persistente de NCI CTCAE v5.0 Grau 3. O resultado da vareta de urina de ≥ 3+ é permitido se a excreção de proteína (estimada pela relação proteína/creatinina na urina em uma amostra aleatória de urina) for < 3,5 g/24 horas.
22. Toxicidade clinicamente significativa não resolvida (por avaliação do investigador) superior a NCI CTCAE v5.0 Grau 1 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia de qualquer grau e neuropatia periférica não dolorosa grau ≤ 2 (de acordo com NCI CTCAE v5.0).
23. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou descontrolada concomitante ou circunstância pessoal, psicológica, geográfica ou social que, na opinião do investigador, cause riscos de segurança inaceitáveis, contraindique a participação do paciente no estudo clínico ou comprometa a conformidade com o protocolo e a retenção .
24. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes) ou mulheres que planejam engravidar ou amamentar durante o estudo.