Intracerebroventrikulární podání CD19-CAR T-buněk (CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt-exprimující Tcm-obohacené T-lymfocyty) pro léčbu primárního lymfomu centrálního nervového systému

Kritéria pro zařazení:

• Účastník musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas

  • Poznámka: Pro účastníky výzkumu, kteří nemluví anglicky, lze použít krátký formulář souhlasu s certifikovaným tlumočníkem/překladatelem City of Hope (COH), aby mohli pokračovat ve screeningu a leukaferéze, zatímco bude zpracována žádost o přeložený úplný souhlas. Účastník výzkumu však může přistoupit k lymfodepleci (pokud je to relevantní) a infuzi CAR T buněk pouze po podepsání přeloženého formuláře plného souhlasu
• Souhlas s povolením použití archivní tkáně z diagnostických biopsií nádorů. Pokud nejsou k dispozici výjimky, mohou být uděleny se souhlasem hlavního zkoušejícího studie (PI).
• Věk >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2
• Dokumentovaný primární lymfom CNS. Progrese musí být stanovena rentgenologicky. Účastník musí mít měřitelné onemocnění, kterým by mohla být měřitelná lymfomatózní hmota nebo v případě pouze leptomeningeálního onemocnění měřitelné buňky lymfomu v CSF pomocí průtokové cytometrie
• Dokumentovaná současná exprese CD19+ tumoru, pokud byla použita předchozí terapie řízená CD19
• Účastník musel dostat a selhat nebo mít nesnášenlivost vůči CNS řízené terapii, jako jsou režimy založené na vysokých dávkách methotrexátu nebo vysoké dávky cytarabinu. Od účastníků se nevyžaduje, aby selhali u všech těchto látek, pokud by podle názoru zkoušejícího měli prospěch z léčby podle současného protokolu.
• Nejsou známy žádné kontraindikace leukaferézy, steroidů nebo tocilizumabu
• Účastník s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním přijatelných metod antikoncepce během studijní terapie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby

• Celkový sérový bilirubin =< 2,0 mg/dl (do 14 dnů od podpisu screeningu a souhlasu s leukaferézou)

  • Pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud je jejich celkový bilirubin =< 3,0 x horní hranice normy (ULN) a přímý bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN (do 14 dnů od podpisu screeningu a souhlasu s leukaferézou)
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN (do 14 dnů od podpisu screeningu a souhlasu s leukaferézou)
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (do 14 dnů od podpisu screeningu a souhlasu s leukaferézou)
• Srdeční funkce (12svodový elektrokardiogram [EKG]) bez akutních abnormalit vyžadujících vyšetření nebo intervenci (do 14 dnů od podpisu souhlasu se screeningem a leukaferézou)
• Absolutní počet neutrofilů >= 750/ul (do 14 dnů od podpisu screeningu a souhlasu s leukaferézou)
• Hemoglobin (Hb) >= 8 g/dl (do 14 dnů od podpisu screeningu a souhlasu s leukaferézou)
• Počet krevních destiček >= 50 000/ul (do 14 dnů od podpisu screeningu a souhlasu s leukaferézou)
• Ejekční frakce měřená echokardiogramem nebo multigovaným akvizičním skenem (MUGA) > 40 % (hodnocení do 6 týdnů od screeningu není nutné opakovat) (do 14 dnů od podpisu screeningu a souhlasu s leukaferézou)
• Saturace kyslíkem (O2) > 92 % nevyžadující suplementaci kyslíkem (do 14 dnů od podpisu souhlasu se screeningem a leukaferézou)

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru (do 14 dnů od podpisu souhlasu se screeningem a leukaferézou)

  • Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili předchozí terapii CAR T buňkami
• Účastník se dosud nezotavil z toxicity předchozí terapie
• Účastník s klinicky významnou arytmií nebo arytmiemi, které nejsou stabilní při lékařské péči do dvou týdnů od podpisu souhlasu se screeningem a leukaferézou
• Účastník se známou anamnézou nebo předchozí diagnózou oční neuritidy nebo jiného imunologického nebo zánětlivého onemocnění postihujícího centrální nervový systém, včetně záchvatové poruchy
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu
• Potřeba dexametazonu více než 4 mg/den (nebo ekvivalent) během 72 hodin před leukaferézou nebo infuzí CAR T buněk
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení nebo jiným činidlům použitým v této studii
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před podpisem screeningu a souhlasu s leukaferézou
• Anamnéza jiných zhoubných nádorů, s výjimkou malignity chirurgicky resekované (nebo léčené jinými modalitami) s kurativním záměrem bez přítomnosti známé aktivní nemoci po dobu >= 3 let, bazaliomu kůže nebo lokalizovaného spinocelulárního karcinomu kůže
• Nekontrolovaná aktivní infekce

• Aktivní infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C: subjekty, které jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a které jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni

  • Jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (nebo mají v anamnéze infekci virem hepatitidy B [HBV]), by měli být čtvrtletně sledováni pomocí kvantitativního PCR testu na HBV deoxyribonukleovou kyselinu (DNA). Monitorování HBV by mělo trvat do 12 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Každý subjekt s rostoucí virovou náloží (nad spodním limitem detekce) by měl přerušit studovaný lék a měl by mít zavedenou antivirovou terapii a konzultaci s lékařem se zkušenostmi v léčbě hepatitidy B. Subjekty, které jsou při zařazení do studie pozitivní na základní protilátky (Ab), jsou silně doporučeno zahájit léčbu přípravkem Entecavir před zahájením a do ukončení studijní léčby
  • Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni
• Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni
• Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Aktivní významné bakteriální, plísňové nebo virové (jiné než uvedené) infekce
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast subjektu v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)