Administración intracerebroventricular de células T CD19-CAR (linfocitos T enriquecidos con Tcm que expresan CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt) para el tratamiento del linfoma primario del sistema nervioso central

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.

  • Nota: Para los participantes de la investigación que no hablan inglés, se puede usar un formulario de consentimiento breve con un intérprete/traductor certificado de City of Hope (COH) para proceder con la evaluación y la leucoaféresis, mientras se procesa la solicitud de un consentimiento completo traducido. Sin embargo, el participante de la investigación puede continuar con el agotamiento de los linfocitos (si corresponde) y la infusión de células T con CAR solo después de firmar el formulario de consentimiento completo traducido.
• Acuerdo para permitir el uso de tejido de archivo de biopsias tumorales de diagnóstico. Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (PI) del estudio
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 - 2
• Linfoma primario del SNC documentado. La progresión debe determinarse radiográficamente. El participante debe tener una enfermedad medible que podría ser una masa linfomatosa medible o, en el caso de enfermedad leptomeníngea únicamente, células de linfoma medibles en LCR mediante citometría de flujo.
• Expresión tumoral actual de CD19+ documentada si se utilizó una terapia previa dirigida a CD19
• El participante debe haber recibido y fracasado o haber sido intolerante a la terapia dirigida al SNC, como dosis altas de metotrexato o regímenes basados ​​en dosis altas de citarabina. No es necesario que los participantes hayan fracasado con todos estos agentes si, en opinión del investigador, se beneficiarían del tratamiento con el protocolo actual.
• No se conocen contraindicaciones para la leucoféresis, los esteroides o el tocilizumab
• El participante con potencial reproductivo debe aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables durante la terapia del estudio y durante los 3 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio.

• Bilirrubina sérica total = < 2,0 mg/dL (dentro de los 14 días de la firma del consentimiento de detección y leucoféresis)

  • Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden incluirse si su bilirrubina total es =< 3,0 x límite superior normal (ULN) y bilirrubina directa =< 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x ULN (dentro de los 14 días de la firma del consentimiento de detección y leucoaféresis)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN (dentro de los 14 días de la firma del consentimiento de detección y leucoaféresis)
• Aclaramiento de creatinina de >= 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días posteriores a la firma del consentimiento de detección y leucoféresis)
• Función cardíaca (electrocardiograma [ECG] de 12 derivaciones) sin anomalías agudas que requieran investigación o intervención (dentro de los 14 días posteriores a la firma del consentimiento de detección y leucaféresis)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 750/uL (dentro de los 14 días posteriores a la firma del consentimiento de tamizaje y leucaféresis)
• Hemoglobina (Hb) >= 8 g/dl (dentro de los 14 días posteriores a la firma del consentimiento de tamizaje y leucoféresis)
• Recuento de plaquetas >= 50.000/uL (dentro de los 14 días posteriores a la firma del consentimiento de tamizaje y leucoféresis)
• Fracción de eyección medida por ecocardiograma o escaneo de adquisición multigated (MUGA) > 40% (no es necesario repetir la evaluación dentro de las 6 semanas posteriores a la selección) (dentro de los 14 días posteriores a la firma del consentimiento de detección y leucoféresis)
• Saturación de oxígeno (O2) > 92 % que no requiere suplemento de oxígeno (dentro de los 14 días posteriores a la firma del consentimiento de tamizaje y leucoaféresis)

• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa (dentro de los 14 días posteriores a la firma del consentimiento de detección y leucoféresis)

  • Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

Criterio de exclusión:

• Participantes que recibieron terapia previa con células CAR T
• El participante aún no se ha recuperado de las toxicidades de la terapia anterior
• Participante con arritmia clínicamente significativa o arritmias no estables con el tratamiento médico dentro de las dos semanas posteriores a la firma del consentimiento de detección y leucaféresis
• Participante con antecedentes conocidos o diagnóstico previo de neuritis óptica u otra enfermedad inmunológica o inflamatoria que afecte el sistema nervioso central, incluido el trastorno convulsivo
• Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia inmunosupresora sistémica
• Necesidad de dexametasona en más de 4 mg/día (o equivalente) dentro de las 72 horas previas a la leucoaféresis o infusión de células T con CAR
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar u otros agentes utilizados en este estudio
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
• Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la firma del consentimiento de cribado y leucoféresis
• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto neoplasias malignas resecadas quirúrgicamente (o tratadas con otras modalidades) con intención curativa sin enfermedad activa conocida presente durante >= 3 años, carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel localizado
• Infección activa no controlada

• Infección activa por hepatitis B o hepatitis C: los sujetos que sean positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que sean negativos para el antígeno de superficie deberán tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Se excluirán aquellos que sean antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) positivo o PCR de hepatitis B positivo.

  • Los sujetos con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos (o con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B [VHB]) deben controlarse trimestralmente con una prueba de PCR cuantitativa para el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB. El control del VHB debe durar hasta 12 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Cualquier sujeto con una carga viral en aumento (por encima del límite inferior de detección) debe suspender el fármaco del estudio e instituir una terapia antiviral y una consulta con un médico con experiencia en el manejo de la hepatitis B. recomienda iniciar Entecavir antes de iniciar y hasta completar el tratamiento del estudio
  • Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.
• Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C.
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Infecciones activas significativas bacterianas, fúngicas o virales (distintas de las enumeradas)
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del sujeto en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)