Intrazerebroventrikuläre Verabreichung von CD19-CAR-T-Zellen (CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt-exprimierende Tcm-angereicherte T-Lymphozyten) zur Behandlung von primärem Lymphom des zentralen Nervensystems

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

  • Hinweis: Für Forschungsteilnehmer, die kein Englisch sprechen, kann eine Kurzform der Einwilligung mit einem von City of Hope (COH) zertifizierten Dolmetscher/Übersetzer verwendet werden, um mit dem Screening und der Leukapherese fortzufahren, während der Antrag auf eine übersetzte vollständige Einwilligung bearbeitet wird. Der Forschungsteilnehmer kann jedoch mit der Lymphodepletion (falls zutreffend) und der CAR-T-Zell-Infusion erst fortfahren, nachdem die übersetzte vollständige Einwilligungserklärung unterzeichnet wurde
• Zustimmung zur Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien. Falls nicht verfügbar, können Ausnahmen mit Zustimmung des Studienleiters (PI) gewährt werden
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2
• Dokumentiertes primäres ZNS-Lymphom. Die Progression muss radiologisch bestimmt werden. Der Teilnehmer muss eine messbare Krankheit haben, die eine messbare lymphomatöse Masse oder, im Falle einer reinen leptomeningealen Erkrankung, messbare Lymphomzellen im Liquor durch Durchflusszytometrie sein könnte
• Dokumentierte aktuelle CD19+-Tumorexpression, wenn eine vorherige CD19-gerichtete Therapie verwendet wurde
• Der Teilnehmer muss eine auf das ZNS gerichtete Therapie wie hochdosiertes Methotrexat oder hochdosiertes Cytarabin-basiertes Regime erhalten haben und versagt haben oder eine Intoleranz gegenüber diesen gehabt haben. Die Teilnehmer müssen nicht auf alle diese Mittel versagt haben, wenn sie nach Meinung des Prüfarztes von einer Behandlung nach dem aktuellen Protokoll profitieren würden
• Keine bekannten Kontraindikationen für Leukapherese, Steroide oder Tocilizumab
• Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studientherapie und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden

• Gesamtserumbilirubin = < 2,0 mg/dL (innerhalb von 14 Tagen nach Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung)

  • Patienten mit Gilbert-Syndrom können eingeschlossen werden, wenn ihr Gesamtbilirubin = < 3,0 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) und ihr direktes Bilirubin = < 1,5 x ULN ist
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen nach Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN (innerhalb von 14 Tagen nach Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung)
• Kreatinin-Clearance von >= 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (innerhalb von 14 Tagen nach Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung)
• Herzfunktion (12-Kanal-Elektrokardiogramm [EKG]) ohne akute Anomalien, die eine Untersuchung oder Intervention erfordern (innerhalb von 14 Tagen nach Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 750/uL (innerhalb von 14 Tagen nach Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung)
• Hämoglobin (Hb) >= 8 g/dl (innerhalb von 14 Tagen nach Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung)
• Thrombozytenzahl >= 50.000/uL (innerhalb von 14 Tagen nach Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung)
• Ejektionsfraktion gemessen durch Echokardiogramm oder Multigated Acquisition Scan (MUGA) > 40 % (Auswertung innerhalb von 6 Wochen nach Screening muss nicht wiederholt werden) (innerhalb von 14 Tagen nach Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung)
• Sauerstoffsättigung (O2) > 92 %, die keine Sauerstoffergänzung erfordert (innerhalb von 14 Tagen nach Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung)

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum (innerhalb von 14 Tagen nach Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung)

  • Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben
• Der Teilnehmer hat sich noch nicht von den Toxizitäten der vorherigen Therapie erholt
• Teilnehmer mit klinisch signifikanter Arrhythmie oder Arrhythmien, die bei medizinischer Behandlung innerhalb von zwei Wochen nach Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung nicht stabil sind
• Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder früherer Diagnose einer Optikusneuritis oder einer anderen immunologischen oder entzündlichen Erkrankung, die das zentrale Nervensystem betrifft, einschließlich Anfallsleiden
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert
• Bedarf an Dexamethason von mehr als 4 mg/Tag (oder Äquivalent) innerhalb von 72 Stunden vor der Leukapherese oder CAR-T-Zell-Infusion
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung oder andere in dieser Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
• Schlaganfall oder intrakranielle Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Screening- und Leukapherese-Einwilligung
• Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von bösartiger Erkrankung, die mit kurativer Absicht chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) wurde, ohne dass seit >= 3 Jahren eine aktive Erkrankung bekannt war, Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
• Unkontrollierte aktive Infektion

• Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion: Bei Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc) und negativ auf das Oberflächenantigen sind, muss ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) vorliegen. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen

  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper sind (oder eine bekannte Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus [HBV] in der Vorgeschichte haben), sollten vierteljährlich mit einem quantitativen PCR-Test auf HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) überwacht werden. Die HBV-Überwachung sollte bis 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments andauern. Jeder Proband mit einer steigenden Viruslast (über der unteren Nachweisgrenze) sollte das Studienmedikament absetzen und eine antivirale Therapie einleiten sowie eine Konsultation mit einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B durchführen lassen empfohlen, mit Entecavir vor Beginn und bis zum Abschluss der Studienbehandlung zu beginnen
  • Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
• Aktive signifikante bakterielle, Pilz- oder virale (außer den aufgeführten) Infektionen
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfers die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken mit klinischen Studienverfahren kontraindizieren würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)