Somministrazione intracerebroventricolare di cellule T CD19-CAR (linfociti T arricchiti con Tcm che esprimono CD19CAR-CD28-CD3zeta-EGFRt) per il trattamento del linfoma primario del sistema nervoso centrale

Criterio di inclusione:

• Il partecipante deve avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto

  • Nota: per i partecipanti alla ricerca che non parlano inglese, è possibile utilizzare un breve modulo di consenso con un interprete/traduttore certificato City of Hope (COH) per procedere con lo screening e la leucaferesi, mentre viene elaborata la richiesta di un consenso completo tradotto. Tuttavia, il partecipante alla ricerca può procedere con la linfodeplezione (se applicabile) e l'infusione di cellule CAR T solo dopo aver firmato il modulo di consenso completo tradotto
• Accordo per consentire l'uso di tessuto d'archivio da biopsie tumorali diagnostiche. Se le eccezioni non disponibili possono essere concesse con l'approvazione del ricercatore principale dello studio (PI).
• Età >= 18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2
• Linfoma primitivo del SNC documentato. La progressione deve essere determinata radiograficamente. Il partecipante deve avere una malattia misurabile che potrebbe essere una massa linfomatosa misurabile o, nel caso di malattia solo leptomeningea, cellule di linfoma misurabili nel liquido cerebrospinale mediante citometria a flusso
• Espressione del tumore CD19+ corrente documentata se è stata utilizzata una precedente terapia diretta contro il CD19
• Il partecipante deve aver ricevuto e fallito o essere stato intollerante alla terapia diretta al sistema nervoso centrale come metotrexato ad alte dosi o regimi a base di citarabina ad alte dosi. Non è necessario che i partecipanti abbiano fallito tutti questi agenti se, secondo l'opinione dello sperimentatore, trarrebbero beneficio dal trattamento secondo il protocollo attuale
• Nessuna controindicazione nota a leucaferesi, steroidi o tocilizumab
• Il partecipante con potenziale riproduttivo deve accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili durante la terapia in studio e per 3 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio

• Bilirubina sierica totale =< 2,0 mg/dL (entro 14 giorni dalla firma dello screening e del consenso alla leucaferesi)

  • I pazienti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi se la loro bilirubina totale è = < 3,0 x limite superiore della norma (ULN) e la bilirubina diretta = < 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN (entro 14 giorni dalla firma dello screening e del consenso alla leucaferesi)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN (entro 14 giorni dalla firma dello screening e del consenso alla leucaferesi)
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (entro 14 giorni dalla firma dello screening e del consenso alla leucaferesi)
• Funzionalità cardiaca (elettrocardiogramma a 12 derivazioni [ECG]) senza anomalie acute che richiedano indagini o interventi (entro 14 giorni dalla firma dello screening e del consenso alla leucaferesi)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 750/uL (entro 14 giorni dalla firma dello screening e del consenso alla leucaferesi)
• Emoglobina (Hb) >= 8 g/dl (entro 14 giorni dalla firma dello screening e del consenso alla leucaferesi)
• Conta piastrinica >= 50.000/uL (entro 14 giorni dalla firma dello screening e del consenso alla leucaferesi)
• Frazione di eiezione misurata mediante ecocardiogramma o scansione di acquisizione multigated (MUGA) > 40% (non è necessario ripetere la valutazione entro 6 settimane dallo screening) (entro 14 giorni dalla firma dello screening e dal consenso alla leucaferesi)
• Saturazione di ossigeno (O2) > 92% senza necessità di supplementazione di ossigeno (entro 14 giorni dalla firma dello screening e consenso alla leucaferesi)

• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero o urine negativo (entro 14 giorni dalla firma dello screening e consenso alla leucaferesi)

  • Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia con cellule CAR T
• - Il partecipante non si è ancora ripreso dalle tossicità della terapia precedente
• Partecipante con aritmia clinicamente significativa o aritmie non stabili sulla gestione medica entro due settimane dalla firma dello screening e del consenso alla leucaferesi
• Partecipante con storia nota o diagnosi precedente di neurite ottica o altra malattia immunologica o infiammatoria che colpisce il sistema nervoso centrale, incluso il disturbo convulsivo
• Malattia autoimmune attiva che richiede terapia immunosoppressiva sistemica
• Necessità di desametasone superiore a 4 mg/die (o equivalente) entro 72 ore prima della leucaferesi o dell'infusione di cellule CAR T
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile o altri agenti utilizzati in questo studio
• Disturbi emorragici noti (ad esempio, malattia di von Willebrand) o emofilia
• Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la firma dello screening e del consenso alla leucaferesi
• Anamnesi di altri tumori maligni, ad eccezione dei tumori maligni asportati chirurgicamente (o trattati con altre modalità) con intento curativo senza malattia attiva nota presente da >= 3 anni, carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
• Infezione attiva incontrollata

• Infezione attiva da epatite B o epatite C: i soggetti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi all'antigene di superficie dovranno avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR). Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B

  • I soggetti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B (o hanno una storia nota di infezione da virus dell'epatite B [HBV]) devono essere monitorati trimestralmente con un test PCR quantitativo per l'acido desossiribonucleico HBV (DNA). Il monitoraggio dell'HBV dovrebbe durare fino a 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Qualsiasi soggetto con una carica virale in aumento (superiore al limite inferiore di rilevamento) deve interrompere il farmaco oggetto dello studio e sottoporsi a terapia antivirale istituita e consultare un medico esperto nella gestione dell'epatite B. raccomandato di iniziare Entecavir prima dell'inizio e fino al completamento del trattamento in studio
  • I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C
• I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Infezioni attive significative batteriche, fungine o virali (diverse da quelle elencate).
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)