Přežití bez těžké toxicity po akutní lymfoblastické leukémii v dětství

Pozadí:

Dětská akutní lymfoblastická leukémie (ALL) je nejčastějším dětským nádorovým onemocněním a představuje přibližně 25 % všech dětských nádorových onemocnění. Postupné úpravy antileukemické terapie vedly ke zvýšení 5letého přežití z méně než 30 % v 70. letech na dnešních více než 90 %, přičemž nejdůležitější pokroky spočívaly v individualizované rizikové stratifikaci pacientů, intenzifikaci antileukemické terapie a lepší podpůrná péče.

Léčba však něco stojí a přeživší jsou vystaveni celoživotnímu zvýšenému riziku rozvoje závažných a potenciálně život ohrožujících pozdních účinků souvisejících s léčbou. Mezi přeživšími byla nedávno hlášena kumulativní incidence těžkých, invalidizujících, život ohrožujících nebo smrtelných chronických zdravotních stavů 21,1 % po 20 letech od diagnózy ALL, což je podstatné, v neposlední řadě s ohledem na nejvyšší výskyt dětské ALL v okolí věku 3 let, což znamená, že mnoho 20letých přeživších jsou mladí dospělí. Proto je zaměření na dlouhodobé zdravotní následky důležitější než kdy dříve.

Tradiční ukazatele výsledku rakoviny se skládají z celkového přežití (OS) a přežití bez příhody (EFS), ale u karcinomů s vysokou mírou přežití, stejně jako u dětské ALL, se tyto tradiční ukazatele výsledku stávají nedostatečnými, protože obcházejí zátěž terapie a jsou relevantní. pro rostoucí populaci přeživších.

Dlouhodobé toxicity je důležité zahrnout do hodnocení výsledků léčby, ale překážkou je nedostatek mezinárodně standardizovaného zachycení a hlášení pozdních účinků.

K vyřešení tohoto problému zahájila mezinárodní spolupráce konsorcií ALL v Evropě, USA, Asii a Austrálii projekt, jehož cílem je stanovit priority a definovat objektivně nejzávažnější toxicity po léčbě ALL. Tato práce vyústila v konsensuální definice 21 závažných zdravotních stavů označených jako závažné toxicity (ST), z nichž každý by mohl být považován za nepřijatelnou cenu za léčbu a je navrženo, aby byly začleněny do hodnocení výsledků léčby jako přežití bez závažné toxicity (STFS). Těchto 21 stavů je považováno za tak závažných, že léčba ALL by pravděpodobně byla modifikována, pokud by toxicita byla předvídatelná, s příklady těžkého srdečního selhání, poškození mozku a chronického onemocnění plic. Strategie STFS představuje změnu paradigmatu ve vyhodnocování léčby rakoviny a další krok je otestovat koncept na datech z reálného světa. Očekává se nalezení kumulované incidence ST 3–5 % po pěti letech od diagnózy ALL, nicméně tyto stavy nebyly dosud systematicky zkoumány.

Touto mezinárodní studií se výzkumníci zaměřují na vyhodnocení prevalence závažných toxických účinků u 5 velkých kohort dětských pacientů s ALL z Evropy, USA a Austrálie. I když jsou OS a EFS podobné, výzkumníci předpokládají, že profily těžké toxicity se budou mezi kohortami lišit, což může odrážet použití a intenzitu dávky steroidů, chemoterapie, radioterapie a transplantace hematopoetických kmenových buněk. Porovnání prevalence a vzorců těžké toxicity napříč různými léčebnými protokoly potenciálně odhalí modifikovatelné faktory související s léčbou spojené s rizikem jednotlivých a/nebo více závažných toxických látek.

Je třeba poznamenat, že celková kvalita života jednotlivých přeživších odráží složitou kombinaci fyziologických, psychosociálních a socioekonomických faktorů, které koncept STFS nezahrnuje, což by spíše mělo být považováno za první krok k integraci následků léčby s hodnocením výsledku rakoviny. Globální rozhodnutí rutinně hlásit závažnou toxicitu je nezbytné pro komplexnější znalost pozdních účinků, což může vést budoucí výzkum ke zdokonaleným léčebným strategiím zaměřeným na snížení toxicity, a tím ke zlepšení kvality života, aniž by byla ohrožena léčba.

Hypotéza:

1. 5 % všech přeživších v dětství žije s alespoň jednou závažnou toxicitou
2. Vzor a prevalence závažných toxických účinků se mezi současnými léčebnými protokoly liší, což může odrážet použití a intenzitu dávky steroidů (dexamethason a/nebo prednison), chemoterapii, radioterapii a transplantaci hematopoetických kmenových buněk.

Cíle:

Celkové cíle této studie jsou:

1. Vyhodnotit prevalenci a kumulativní zátěž těžkých toxických látek u dětských pacientů s ALL v 5 mezinárodních kohortách
2. Porovnat prevalenci a vzorce závažných toxických látek u dětských pacientů ALL napříč současnými léčebnými protokoly v Evropě, USA a Austrálii

Výsledek:

Výskyt stavů odpovídajících 21 těžkým toxicitám je registrován u každého pacienta spolu s konkurenčními příhodami (rezistentní onemocnění, relaps, smrt) a odpovídajícími daty do pěti let po diagnóze ALL. Kdykoli je přítomen stav odpovídající 21 vážným toxicitám, budou položeny 4-5 dalších otázek:

• Byl tento stav přítomen před diagnózou ALL?
• Kdy ten stav nastal?
• Je stav stále přítomen?
• Pokud ne, kdy již tento stav nebyl přítomen?

21 vážných toxických látek zahrnuje následující stavy:

• Ztráta sluchu
• Slepota
• Srdeční selhání
• Arytmie
• Ischemická choroba srdeční
• Onemocnění srdeční chlopně
• Gastrointestinální selhání
• Jaterní selhání
• Diabetes závislý na inzulínu
• Selhání ledvin
• Plicní selhání
• Osteonekróza
• Amputace a fyzická deformace
• Kognitivní dysfunkce
• Záchvaty
• Psychiatrické onemocnění
• Paralytické, neuropatické, myopatické nebo pohybové poruchy
• Paralýza hlasivek
• Cytopenie
• Imunodeficience
• Druhý maligní novotvar a benigní nádor CNS

Sběr dat:

Data mohou být shromažďována z lékařského přehledu nebo extrakcí ze stávajících databází nebo kombinací obou. Způsob sběru dat se bude mezi středisky lišit v závislosti na stupni již existující registrace toxicity a současném využívání databází.

Lékaři mohou vkládat data do online databáze (formulář kazuistiky v REDCap) nebo do heslem chráněné excelové tabulky předané hlavnímu zkoušejícímu.

Pracovní zátěž pro klinické lékaře bude záviset na stupni již existující registrace specifikovaných podmínek a může se lišit mezi centry a zeměmi. U přeživších, kteří jsou stále ve sledování, budou kliničtí lékaři vědět, zda podmínky ST platí nebo ne. Pro pozůstalé, kteří již nejsou dále sledováni, mnoho center vytvořilo shrnutí a/nebo pasy pro přežití, které by měly obsahovat požadované údaje. Sběr dat může být rozptýlen mezi navazující centra, čímž se sníží úsilí pro jednotlivé přispěvatele.

Těchto 21 toxicit zahrnuje závažné a dobře definované stavy, a proto se očekává, že registrace pro jednoho přeživšího bude krátká, protože požadované údaje budou snadno identifikovatelné nebo zamítnuté.

Analýza dat:

Vyšetřovatelé vyhodnotí dobu do prvního výskytu závažné toxicity nebo úmrtí prezentovanou jako kumulativní výskyt závažných toxických látek, který lze také prezentovat jako pravděpodobnost přežití bez závažné toxicity (STFS) jako funkci času od diagnózy. Vyšetřovatelé také zváží další příhody ST prodlužující tradiční celkové přežití (OS) a přežití bez příhody (EFS) ve složeném cílovém bodě jako ST-EFS. Kumulativní pravděpodobnost složeného koncového bodu bude odhadnuta pomocí Kaplan-Meyerova odhadu.

K odhadu kumulativní zátěže onemocněním bude použita metoda středního kumulativního počtu (MCC). MCC se zabývá výskytem mnohočetných a/nebo opakujících se ST a popisuje průměrný kumulativní počet ST vyskytujících se v daném intervalu po diagnóze.

Etika:

Všechny požadované údaje se týkají registrace toxicity v protokolárním období (do 5 let po diagnóze). Každá studijní skupina je zodpovědná za získání příslušných místních souhlasů. Registrace toxicity v protokolárním období je již zahrnuta v cílech protokolární studie NOPHO ALL2008.

Perspektivy:

Koncept ST je vyvinut s ALL jako modelovým onemocněním, ale strategii lze aplikovat na jakýkoli typ rakoviny s důrazem na oprávněnost strategie. Zvláště, když je míra vyléčení vysoká a u dětské rakoviny, kde je očekávaná délka života vysoká, má zaměření na dlouhodobé nepříznivé účinky nejvyšší význam. Kromě toho hodnocení objektivně nejzávažnějších toxických účinků po léčbě rakoviny umožňuje budoucímu výzkumu určit rizikové faktory a usnadnit preventivní intervence, relevantní screening a včasnou, cílenou léčbu zajišťující lepší život po rakovině.