Выживание без тяжелой токсичности после острого лимфобластного лейкоза в детстве

Фон:

Детский острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием детского возраста, составляющим около 25% всех онкологических заболеваний детского возраста. Поэтапные модификации противолейкемической терапии привели к повышению 5-летней выживаемости с менее чем 30% в 1970-х годах до более 90% в настоящее время, при этом наиболее важными достижениями являются индивидуальная стратификация риска пациентов, интенсификация противолейкозной терапии и более эффективное лечение. поддерживающая терапия.

Однако за излечение приходится платить, и выжившие на протяжении всей жизни подвергаются повышенному риску развития тяжелых и потенциально опасных для жизни поздних последствий, связанных с лечением. Недавно сообщалось, что среди выживших кумулятивная заболеваемость тяжелыми, инвалидизирующими, опасными для жизни или смертельными хроническими состояниями здоровья составляет 21,1% через 20 лет после постановки диагноза ОЛЛ, что является существенным, не в последнюю очередь, если принять во внимание пик заболеваемости ОЛЛ у детей во всем мире. возраст 3 лет, а это означает, что многие 20-летние выжившие - молодые люди. Следовательно, сосредоточение внимания на долгосрочных последствиях для здоровья более актуально, чем когда-либо прежде.

Традиционные показатели исхода рака состоят из общей выживаемости (ОВ) и бессобытийной выживаемости (EFS), но для онкологических заболеваний с высокой выживаемостью, как и для ОЛЛ у детей, эти традиционные показатели исхода становятся недостаточными, поскольку они обходят бремя терапии, что актуально. для растущей популяции выживших.

Долгосрочная токсичность уместна для включения в оценку результатов лечения, но отсутствие стандартизированной на международном уровне регистрации и отчетности о поздних эффектах является препятствием.

Чтобы решить эту проблему, международное сотрудничество консорциумов ALL в Европе, США, Азии и Австралии инициировало проект, направленный на определение приоритетов и определение объективно наиболее тяжелых токсических эффектов после лечения ALL. Эта работа привела к консенсусным определениям 21 тяжелого состояния здоровья, обозначенного как тяжелые токсические эффекты (ST), каждое из которых может рассматриваться как неприемлемая цена за излечение, и предлагается интегрировать их в оценку результатов лечения как выживаемость без тяжелой токсичности (STFS). 21 состояние считается настолько серьезным, что ВСЕ лечение, вероятно, было бы изменено, если бы токсичность была предсказуема, например, тяжелая сердечная недостаточность, повреждение головного мозга и хроническое заболевание легких. шаг — проверить концепцию на реальных данных. Ожидается, что кумулятивная частота ST составит 3-5% через пять лет после постановки диагноза ALL, однако эти состояния ранее систематически не изучались.

Целью этого международного исследования является оценка распространенности тяжелой токсичности в 5 больших когортах детей с ВСЕМИ пациентами из Европы, США и Австралии. Несмотря на то, что ОВ и БСВ схожи, исследователи предполагают, что профили тяжелой токсичности будут различаться между когортами, возможно, отражая использование и интенсивность дозы стероидов, химиотерапии, лучевой терапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сравнение распространенности и моделей тяжелой токсичности в различных протоколах лечения потенциально может выявить поддающиеся изменению факторы, связанные с лечением, связанные с риском индивидуальной и/или множественной тяжелой токсичности.

Следует отметить, что общее качество жизни отдельного выжившего отражает сложную комбинацию физиологических, психосоциальных и социально-экономических факторов, не охваченных концепцией STFS, что скорее следует рассматривать как первый шаг к интеграции последствий лечения с оценкой исхода рака. Глобальное решение регулярно сообщать о тяжелой токсичности необходимо для получения более полных знаний о отдаленных последствиях, что может направить будущие исследования в сторону улучшения стратегий лечения, направленных на снижение токсичности и, таким образом, улучшение качества жизни без ущерба для излечения.

Гипотеза:

1. 5% детей ВСЕХ выживших живут по крайней мере с одной тяжелой токсичностью
2. Характер и распространенность тяжелой токсичности различаются между современными протоколами лечения, что, возможно, отражает использование и интенсивность дозы стероидов (дексаметазон и/или преднизолон), химиотерапию, лучевую терапию и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Цели:

Общие цели этого исследования:

1. Оценить распространенность и кумулятивное бремя тяжелой токсичности у ВСЕХ пациентов детского возраста в 5 международных когортах.
2. Сравнить распространенность и характер тяжелой токсичности у ВСЕХ пациентов детского возраста по современным протоколам лечения в Европе, США и Австралии.

Исход:

Возникновение состояний, соответствующих 21 тяжелой токсичности, регистрируется для каждого пациента вместе с конкурирующими событиями (резистентное заболевание, рецидив, смерть) и соответствующими датами в течение пяти лет после постановки диагноза ОЛЛ. Всякий раз, когда присутствует состояние, соответствующее 21 тяжелой токсичности, будет задано 4-5 дополнительных вопросов:

• Присутствовало ли это состояние до постановки ВСЕХ диагнозов?
• Когда возникло состояние?
• Состояние все еще присутствует?
• Если нет, то когда этого состояния больше не было?

21 серьезная токсичность включает следующие состояния:

• Потеря слуха
• Слепота
• Сердечная недостаточность
• Аритмия
• Ишемическая болезнь сердца
• Заболевание сердечного клапана
• Желудочно-кишечная недостаточность
• Печеночная недостаточность
• Инсулинозависимый диабет
• Почечная недостаточность
• Легочная недостаточность
• остеонекроз
• Ампутация и физическая деформация
• Когнитивная дисфункция
• Судороги
• Психиатрическое заболевание
• Паралитические, нейропатические, миопатические или двигательные расстройства
• Паралич голосовых связок
• Цитопения
• Иммунодефицит
• Второе злокачественное новообразование и доброкачественная опухоль ЦНС

Сбор данных:

Данные могут быть собраны путем просмотра медицинских карт, извлечения из существующих баз данных или их комбинации. Метод сбора данных будет варьироваться в зависимости от центра в зависимости от степени уже существующей регистрации токсичности и текущего использования баз данных.

Клиницисты могут вводить данные в онлайн-базу данных (форма истории болезни в REDCap) или в защищенную паролем электронную таблицу Excel, передаваемую главному исследователю.

Нагрузка на клиницистов будет зависеть от степени уже имеющейся регистрации указанных состояний и может варьироваться в зависимости от центра и страны. Для выживших, которые все еще находятся под наблюдением, клиницисты будут знать, применимы ли условия ST или нет. Для выживших, которые больше не находятся под наблюдением, многие центры подготовили резюме и/или паспорта переживших смерть, которые должны включать запрашиваемые данные. Сбор данных может быть распределен между центрами последующего наблюдения, тем самым сокращая усилия для отдельного участника.

21 токсичность включает тяжелые и четко определенные состояния, поэтому ожидается, что регистрация одного выжившего будет краткой, поскольку запрашиваемые данные будут легко идентифицируемы или отклоняться.

Анализ данных:

Исследователи будут оценивать время до первого проявления тяжелой токсичности или смерти, представленное как кумулятивная частота тяжелых токсических явлений, которая также может быть представлена ​​как вероятность выживаемости без тяжелой токсичности (STFS) как функция времени с момента постановки диагноза. Исследователи также рассмотрят дополнительные события ST, увеличивающие традиционную общую выживаемость (OS) и выживаемость без событий (EFS) в комбинированной конечной точке как ST-EFS. Кумулятивная вероятность составной конечной точки будет оцениваться с использованием оценки Каплана-Мейера.

Для оценки кумулятивного бремени болезни будет использоваться метод среднего кумулятивного подсчета (MCC). MCC касается возникновения множественных и / или повторяющихся ST и описывает среднее кумулятивное количество ST, возникающих в заданный интервал времени после постановки диагноза.

Этика:

Все запрашиваемые данные касаются регистрации токсичности в период действия протокола (в течение 5 лет после постановки диагноза). Каждая исследовательская комиссия несет ответственность за получение соответствующих местных разрешений. Регистрация токсичности в протокольный период уже включена в цели исследования протокола NOPHO ALL2008.

Перспективы:

Концепция ST разработана для ALL в качестве модельного заболевания, но стратегия может быть применена к любому типу рака, подчеркивая правильность стратегии. Особенно при высоких показателях излечения и при раке у детей, когда ожидаемая продолжительность жизни высока, особое внимание уделяется долгосрочным неблагоприятным последствиям. Кроме того, оценка объективно наиболее тяжелых токсических эффектов после лечения рака позволяет будущим исследованиям определять факторы риска и способствовать профилактическим вмешательствам, соответствующему скринингу и раннему целенаправленному лечению, обеспечивающему лучшую жизнь после рака.