Alvorlig toksicitetsfri overlevelse efter akut lymfatisk leukæmi i barndommen

Baggrund:

Akut lymfatisk leukæmi hos børn (ALL) er den mest almindelige børnekræft, der repræsenterer omkring 25 % af alle børnekræfttilfælde. Trinvise modifikationer af antileukæmisk behandling har ført til en stigning i 5-års overlevelsesrater fra mindre end 30% i 1970'erne til over 90% i dag, hvor de vigtigste fremskridt består af individualiseret risikostratificering af patienter, intensivering af antileukæmisk behandling og bedre støttende pleje.

Helbredelse har dog en pris, og overlevende har livslang øget risiko for at udvikle alvorlige og potentielt livstruende behandlingsrelaterede senfølger. Blandt overlevende blev den kumulative forekomst af alvorlige, invaliderende, livstruende eller dødelige kroniske helbredstilstande for nylig rapporteret til at være 21,1 % ved 20 år efter ALL-diagnose, hvilket er betydeligt, ikke mindst når man betragter den højeste forekomst af barndom HELE omkring alder på 3 år, hvilket betyder, at mange 20-årige overlevende er unge voksne. Derfor er fokus på langsigtede sundhedsfølger mere relevant end nogensinde før.

Traditionelle kræftresultatmål består af samlet overlevelse (OS) og hændelsesfri overlevelse (EFS), men for kræftformer med høje overlevelsesrater, som for barndom ALL, bliver disse traditionelle resultatmål utilstrækkelige, da de omgår byrden af ​​terapi, af relevans for en voksende befolkning af overlevende.

Langtidstoksiciteter er relevante at inddrage i behandlingsresultatevaluering, men manglen på internationalt standardiseret indfangning og rapportering af senfølger er en barriere.

For at løse dette har et internationalt samarbejde mellem ALL-konsortier på tværs af Europa, USA, Asien og Australien igangsat et projekt, der sigter mod at prioritere og definere de objektivt set mest alvorlige toksiciteter efter ALL-behandling. Dette arbejde resulterede i konsensusdefinitioner af 21 alvorlige helbredstilstande betegnet alvorlige toksiciteter (ST), som hver kunne tænkes som en uacceptabel pris for helbredelse og foreslås integreret i behandlingsresultatevaluering som alvorlig toksicitetsfri overlevelse (STFS). De 21 tilstande anses for at være af en sådan sværhedsgrad, at ALL behandling sandsynligvis ville være blevet modificeret, hvis toksiciteten havde været forudsigelig, med eksempler som alvorlig hjertesvigt, hjerneskade og kronisk lungesygdom. STFS-strategien repræsenterer et paradigmeskifte i evaluering af kræftbehandling og den næste trin er at teste konceptet på data fra den virkelige verden. Forventningen er at finde en kumuleret ST-incidens på 3-5% ved fem år fra ALL-diagnose, dog er disse forhold ikke undersøgt systematisk før.

Med denne internationale undersøgelse sigter efterforskerne på at evaluere forekomsten af ​​alvorlige toksiciteter i 5 store kohorter af ALL-patienter i barndommen fra Europa, USA og Australien. Selvom OS og EFS ligner hinanden, antager efterforskerne, at profilerne for svær toksicitet vil være forskellige mellem kohorterne, hvilket muligvis afspejler brugen og dosisintensiteten af ​​steroider, kemoterapi, strålebehandling og hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Sammenligning af forekomsten og mønstrene for alvorlige toksiciteter på tværs af forskellige behandlingsprotokoller vil potentielt afsløre modificerbare behandlingsrelaterede faktorer forbundet med risikoen for individuelle og/eller flere alvorlige toksiciteter.

Det skal bemærkes, at den overordnede livskvalitet for den enkelte overlevende afspejler en kompleks kombination af fysiologiske, psykosociale og socioøkonomiske faktorer, som ikke er omfattet af STFS-konceptet, som snarere bør betragtes som et første skridt mod integration af behandlingsfølger med evaluering af kræftudfald. En global beslutning om rutinemæssigt at rapportere Alvorlig Toksicitet er afgørende for en mere omfattende viden om senfølger, hvilket kan guide fremtidig forskning i retning af forbedrede behandlingsstrategier, der sigter mod at reducere toksicitet og dermed forbedre livskvaliteten uden at gå på kompromis med helbredelsen.

Hypotese:

1. 5% af barndommen ALLE overlevende lever med mindst én alvorlig toksicitet
2. Mønstret og forekomsten af ​​alvorlige toksiciteter adskiller sig mellem moderne behandlingsprotokoller, hvilket muligvis afspejler brugen og dosisintensiteten af ​​steroider (dexamethason og/eller prednison), kemoterapi, strålebehandling og hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

Mål:

De overordnede mål for denne undersøgelse er:

1. At evaluere prævalensen og den kumulative byrde af alvorlige toksiciteter i barndommens ALLE patienter i 5 internationale kohorter
2. At sammenligne forekomsten og mønstrene for alvorlige toksiciteter i barndommen hos ALLE patienter på tværs af moderne behandlingsprotokoller i Europa, USA og Australien

Resultat:

Forekomst af tilstande svarende til de 21 alvorlige toksiciteter registreres for hver patient sammen med konkurrerende hændelser (resistent sygdom, tilbagefald, død) og tilsvarende datoer inden for fem år efter ALLE diagnose. Når en tilstand svarende til de 21 alvorlige toksiciteter er til stede, vil der blive stillet 4-5 yderligere spørgsmål:

• Var tilstanden til stede før ALL-diagnosen?
• Hvornår opstod tilstanden?
• Er tilstanden stadig til stede?
• Hvis nej, hvornår var tilstanden ikke længere til stede?

De 21 alvorlige toksiciteter omfatter følgende tilstande:

• Høretab
• Blindhed
• Hjertefejl
• Arytmi
• Koronararteriesygdom
• Hjerteklapsygdom
• Gastrointestinal svigt
• Leversvigt
• Insulinafhængig diabetes
• Nyresvigt
• Lungesvigt
• Osteonekrose
• Amputation og fysisk deformation
• Kognitiv dysfunktion
• Anfald
• Psykiatrisk sygdom
• Paralytiske, neuropatiske, myopatiske eller bevægelsesforstyrrelser
• Stemmebåndslammelse
• Cytopeni
• Immundefekt
• Anden malign neoplasma og godartet CNS-tumor

Dataopsamling:

Data kan indsamles fra medicinsk diagramgennemgang eller udtræk fra eksisterende databaser eller en kombination af de to. Metoden til datafangst vil variere mellem centrene afhængigt af graden af ​​allerede eksisterende toksicitetsregistrering og den aktuelle brug af databaser.

Klinikerne kan indtaste dataene i en online database (formular til sagsrapport i REDCap) eller i et adgangskodebeskyttet excel-regneark, der overføres til den primære investigator.

Arbejdsbyrden for klinikerne vil afhænge af graden af ​​allerede eksisterende registrering af de angivne tilstande og kan variere mellem centre og lande. For overlevende, der stadig er i opfølgning, vil klinikere vide, om ST-betingelserne gælder eller ej. For overlevende, der ikke længere er i opfølgning, har mange centre udarbejdet resuméer og/eller overlevelsespas, der skal indeholde de ønskede data. Dataindsamlingen kan spredes på følgecentre, hvorved indsatsen for den enkelte bidragyder reduceres.

De 21 toksiciteter omfatter alvorlige og veldefinerede tilstande, hvorfor det forventes, at registreringen for en enkelt overlevende vil være kort, da de ønskede data vil være lette at identificere eller afvise.

Dataanalyse:

Efterforskerne vil evaluere tiden til den første forekomst af en alvorlig toksicitet eller død præsenteret som den kumulative forekomst af alvorlige toksiciteter, som også kan præsenteres som sandsynligheden for alvorlig toksicitetsfri overlevelse (STFS) som en funktion af tiden siden diagnosen. Efterforskerne vil også overveje STs yderligere hændelser, der forlænger den traditionelle overordnede overlevelse (OS) og hændelsesfri overlevelse (EFS) i et sammensat endepunkt som ST-EFS. Den kumulative sandsynlighed for det sammensatte endepunkt vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meyer-estimatoren.

For at estimere den kumulative sygdomsbyrde vil metoden med middel kumulativ tælling (MCC) blive brugt. MCC adresserer forekomsten af ​​flere og/eller tilbagevendende ST'er og beskriver det gennemsnitlige kumulative antal ST'er, der forekommer ved et givet interval efter diagnosen.

Etik:

Alle efterspurgte data vedrører toksicitetsregistrering i protokolperioden (inden for 5 år efter diagnosticering). Hver studiegruppe er ansvarlig for at indhente relevante lokale godkendelser. Toksicitetsregistrering i protokolperioden er allerede inkluderet i NOPHO ALL2008 protokolundersøgelsens mål.

Perspektiver:

ST-konceptet er udviklet med ALL som en modelsygdom, men strategien kan anvendes på enhver kræfttype med vægt på strategiens berettigelse. Især når helbredelsesraten er høj og i børnekræft, hvor den forventede levetid er høj, er fokus på langsigtede bivirkninger af højeste relevans. Endvidere giver vurdering af de objektivt mest alvorlige toksiciteter efter kræftbehandling mulighed for fremtidig forskning til at bestemme risikofaktorer og lette forebyggende indgreb, relevant screening og tidlig, målrettet behandling, der sikrer et bedre liv efter kræft.