Sopravvivenza libera da tossicità grave dopo leucemia linfoblastica acuta infantile

Sfondo:

La leucemia linfoblastica acuta infantile (LLA) è il tumore infantile più comune e rappresenta circa il 25% di tutti i tumori infantili. Le modifiche graduali della terapia antileucemica hanno portato a un aumento dei tassi di sopravvivenza a 5 anni da meno del 30% negli anni '70 a oltre il 90% di oggi, con i progressi più importanti costituiti dalla stratificazione del rischio individualizzata dei pazienti, dall'intensificazione della terapia antileucemica e da una migliore terapia di supporto.

La cura, tuttavia, ha un prezzo e i sopravvissuti corrono un rischio maggiore per tutta la vita di sviluppare effetti tardivi correlati al trattamento gravi e potenzialmente letali. Tra i sopravvissuti, l'incidenza cumulativa di condizioni di salute croniche gravi, invalidanti, pericolose per la vita o fatali è stata recentemente segnalata essere del 21,1% a 20 anni dalla diagnosi di LLA, il che è sostanziale, non da ultimo se si considera il picco di incidenza di LLA infantile intorno al età di 3 anni, il che significa che molti sopravvissuti di 20 anni sono giovani adulti. Pertanto, l'attenzione alle sequele di salute a lungo termine è più rilevante che mai.

Le tradizionali misure di esito del cancro consistono nella sopravvivenza globale (OS) e nella sopravvivenza libera da eventi (EFS), ma per i tumori con alti tassi di sopravvivenza, come per la LLA infantile, queste tradizionali misure di esito diventano insufficienti, poiché aggirano l'onere della terapia, di rilevanza per una crescente popolazione di sopravvissuti.

Le tossicità a lungo termine sono importanti da includere nella valutazione dell'esito del trattamento, ma la mancanza di una cattura e segnalazione standardizzata a livello internazionale degli effetti tardivi è un ostacolo.

Per risolvere questo problema, una collaborazione internazionale dei consorzi ALL in Europa, Stati Uniti, Asia e Australia ha avviato un progetto volto a stabilire le priorità e definire le tossicità oggettivamente più gravi dopo il trattamento ALL. Questo lavoro ha portato a definizioni di consenso di 21 condizioni di salute gravi denominate Tossicità grave (ST), ciascuna delle quali potrebbe essere concepita come un prezzo inaccettabile per la cura e si propone di essere integrata nella valutazione dell'esito del trattamento come Sopravvivenza libera da tossicità grave (STFS). Le 21 condizioni sono considerate di tale gravità che il trattamento di TUTTI sarebbe stato probabilmente modificato se la tossicità fosse stata prevedibile, con esempi come grave insufficienza cardiaca, danno cerebrale e malattia polmonare cronica La strategia STFS rappresenta un cambio di paradigma nella valutazione del trattamento del cancro e il successivo passo è testare il concetto su dati del mondo reale. L'aspettativa è di trovare un'incidenza cumulativa di ST del 3-5% a cinque anni dalla diagnosi di ALL, tuttavia, queste condizioni non sono state esaminate sistematicamente prima.

Con questo studio internazionale gli investigatori mirano a valutare la prevalenza di gravi tossicità in 5 grandi coorti di pazienti con LLA infantile provenienti da Europa, Stati Uniti e Australia. Anche se OS ed EFS sono simili, i ricercatori ipotizzano che i profili di tossicità grave differiranno tra le coorti, forse riflettendo l'uso e l'intensità della dose di steroidi, chemioterapia, radioterapia e trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il confronto della prevalenza e dei modelli di tossicità grave attraverso diversi protocolli di trattamento rivelerà potenzialmente fattori modificabili correlati al trattamento associati al rischio di tossicità grave individuale e/o multipla.

Da notare che la qualità complessiva della vita per il singolo sopravvissuto riflette una complessa combinazione di fattori fisiologici, psicosociali e socioeconomici, non compresi nel concetto di STFS, che dovrebbe piuttosto essere considerato un primo passo verso l'integrazione delle sequele del trattamento con la valutazione dell'esito del cancro. Una decisione globale di segnalare regolarmente la tossicità grave è essenziale per una conoscenza più completa degli effetti tardivi, che può guidare la ricerca futura verso migliori strategie di trattamento volte a ridurre le tossicità e quindi migliorare la qualità della vita, senza compromettere la cura.

Ipotesi:

1. Il 5% dei sopravvissuti a TUTTI durante l'infanzia vive con almeno una grave tossicità
2. Il modello e la prevalenza delle Tossicità Gravi differiscono tra i protocolli di trattamento contemporanei, probabilmente riflettendo l'uso e l'intensità della dose di steroidi (desametasone e/o prednisone), chemioterapia, radioterapia e trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Obiettivi:

Gli obiettivi generali di questo studio sono:

1. Valutare la prevalenza e il carico cumulativo di tossicità grave nei pazienti con LLA infantile in 5 coorti internazionali
2. Confrontare la prevalenza e i modelli di tossicità grave nei pazienti con LLA infantile attraverso i protocolli di trattamento contemporanei in Europa, Stati Uniti e Australia

Risultato:

Il verificarsi delle condizioni corrispondenti alle 21 Tossicità Gravi viene registrato per ogni paziente insieme agli eventi concorrenti (malattia resistente, recidiva, decesso) e le date corrispondenti entro cinque anni dalla diagnosi di LLA. Ogni volta che è presente una condizione corrispondente alle 21 Tossicità Gravi, verranno poste 4-5 domande aggiuntive:

• La condizione era presente prima di TUTTA la diagnosi?
• Quando si è verificata la condizione?
• La condizione è ancora presente?
• Se no, quando la condizione non era più presente?

Le 21 gravi tossicità includono le seguenti condizioni:

• Perdita dell'udito
• Cecità
• Arresto cardiaco
• Aritmia
• Disfunsione dell'arteria coronaria
• Malattia della valvola cardiaca
• Insufficienza gastrointestinale
• Insufficienza epatica
• Diabete insulino-dipendente
• Insufficienza renale
• Insufficienza polmonare
• Osteonecrosi
• Amputazione e deformazione fisica
• Disfunzione cognitiva
• Convulsioni
• Malattia psichiatrica
• Disturbi paralitici, neuropatici, miopatici o del movimento
• Paralisi delle corde vocali
• Citopenia
• Immunodeficienza
• Seconda neoplasia maligna e tumore benigno del SNC

Raccolta dati:

I dati possono essere raccolti dalla revisione della cartella clinica o dall'estrazione da database esistenti o da una combinazione dei due. Il metodo di acquisizione dei dati varierà tra i centri a seconda del grado di registrazione della tossicità già esistente e dell'attuale utilizzo delle banche dati.

I medici possono inserire i dati in un database online (modulo case report in REDCap) o in un foglio di calcolo Excel protetto da password trasferito al ricercatore principale.

Il carico di lavoro per i medici dipenderà dal grado di registrazione già esistente delle condizioni specificate e può variare tra centri e paesi. Per i sopravvissuti ancora in follow-up, i medici sapranno se le condizioni ST si applicano o meno. Per i sopravvissuti non più in follow-up, molti centri hanno prodotto riepiloghi e/o passaporti di sopravvivenza che dovrebbero includere i dati richiesti. La raccolta dei dati può essere dispersa tra i centri di follow-up, riducendo così lo sforzo per il singolo contributore.

Le 21 tossicità comprendono condizioni gravi e ben definite, quindi si prevede che la registrazione di un singolo sopravvissuto sarà breve, poiché i dati richiesti saranno facilmente identificabili o ignorabili.

Analisi dei dati:

Gli investigatori valuteranno il tempo alla prima occorrenza di una grave tossicità o morte presentata come incidenza cumulativa di gravi tossicità, che può anche essere presentata come probabilità di sopravvivenza libera da tossicità grave (STFS) in funzione del tempo trascorso dalla diagnosi. I ricercatori prenderanno in considerazione anche gli eventi ST aggiuntivi che estendono la tradizionale sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da eventi (EFS) in un endpoint composito come ST-EFS. La probabilità cumulativa dell'endpoint composito sarà stimata utilizzando lo stimatore di Kaplan-Meyer.

Per stimare il carico cumulativo della malattia, verrà utilizzato il metodo del conteggio cumulativo medio (MCC). MCC affronta l'occorrenza di ST multiple e/o ricorrenti e descrive il numero cumulativo medio di ST che si verificano a un dato intervallo dopo la diagnosi.

Etica:

Tutti i dati richiesti riguardano la registrazione della tossicità nel periodo del protocollo (entro 5 anni dalla diagnosi). Ciascun gruppo di studio è responsabile dell'ottenimento delle relative approvazioni locali. La registrazione della tossicità nel periodo del protocollo è già inclusa negli obiettivi dello studio del protocollo NOPHO ALL2008.

Prospettive:

Il concetto ST è sviluppato con la LLA come malattia modello, ma la strategia può essere applicata a qualsiasi tipo di cancro sottolineando il diritto della strategia. In particolare, quando i tassi di guarigione sono alti e nei tumori infantili dove l'aspettativa di vita è alta, l'attenzione agli effetti avversi a lungo termine è della massima rilevanza. Inoltre, la valutazione delle tossicità oggettivamente più gravi dopo il trattamento del cancro consente alla ricerca futura di determinare i fattori di rischio e facilitare interventi preventivi, screening pertinenti e trattamenti precoci e mirati che assicurano una vita migliore dopo il cancro