Fáze 1/2, otevřená studie valemetostatu v kombinaci s rituximabem a lenalidomidem u relapsu nebo refrakterního folikulárního lymfomu

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat všechna kritéria způsobilosti, aby se mohly zapsat do této studie.

1. Subjekty ve věku ≥18 let v době podepsání ICF.
2. Mít histologicky potvrzenou FL, stupně 1-3A

3. Musí být dříve léčen alespoň jednou systémovou terapií, po níž následovalo relapsující, refrakterní nebo progresivní onemocnění.

   A. Systémová terapie zahrnuje: i. Anti-CD20 monoklonální protilátka v kombinaci s chemoterapií ii. Monoterapie anti-CD20 monoklonální protilátkou iii. Anti-CD20 monoklonální protilátka v kombinaci s lenalidomidem iv. Anti-CD20 monoklonální protilátka plus zkoumaná látka podle protokolu

4. Vyžadující systémovou terapii podle hodnocení výzkumníka na základě velikosti nádoru, umístění a/nebo kritérií GELF.
5. Dvourozměrně měřitelné onemocnění s alespoň jednou hromadnou lézí ≥ 2 cm v nejdelším průměru pomocí CT, PET/CT a/nebo MRI, která nebyla dříve ozařována.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Adekvátní funkce ledvin definovaná jako vypočtená clearance kreatininu podle Cockcroftova a Gaultova vzorce

   • Ve fázi 1 musí být clearance kreatininu >60 ml/min
   • Ve fázi 2 musí být clearance kreatininu ≥30 ml/min.

8. Přiměřená funkce kostní dřeně:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000/mm3 (≥1,0 × 109/l), pokud nedochází k lymfomové infiltraci kostní dřeně NEBO ANC ≥750/mm3 (≥0,75 × 109/l) s infiltrací kostní dřeně, bez podpory růstovým faktorem (filgrastim nebo pegfilgrastim) po dobu alespoň 14 dnů.
   2. Krevní destičky ≥75 000/mm3 (≥75 × 109/L). Vyhodnoceno nejméně 7 dní po transfuzi krevních destiček.
   3. Hemoglobin > 8,0 g/dl. Vyhodnoceno nejméně 7 dní po transfuzi červených krvinek.

9. Přiměřená funkce jater:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) s výjimkou nekonjugované hyperbilirubinemie Gilbertova syndromu (např. genová mutace v UGT1A1), který může mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl.
   2. ALT a AST ≤ 3 × ULN.
10. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​× ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (pokud na warfarinu, pak INR ≤3,0).
11. Pokud je subjektem žena ve fertilním věku, musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a musí být ochotna používat 1 vysoce účinnou metodu a 1 další účinnou metodu antikoncepce při zařazení, během léčebného období a po dobu 3 měsíců, po poslední dávce studovaného léku. Žena je považována za ženu ve fertilním věku po menarché a do doby, než se stane postmenopauzální (bez menstruace po dobu minimálně 12 měsíců), pokud není trvale sterilní (prodělala hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii) s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před první dávkou studie lékem nebo potvrzeno testem folikuly stimulujícího hormonu (FSH) >40 mIU/ml a estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L).
12. Pokud je subjektem muž, subjekt musí být chirurgicky sterilní nebo musí být ochotný používat vysoce účinnou antikoncepci po zařazení, během období léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Subjekty mužského pohlaví nesmí zmrazit ani darovat sperma počínaje screeningem a po celou dobu studie a alespoň 3 měsíce po posledním podání studovaného léku
13. Ženské subjekty nesmí darovat nebo získat pro vlastní potřebu vajíčka od doby screeningu a během období studijní léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po posledním podání studovaného léku. Samice s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak to vyžaduje program Revlimid REMS®.
14. Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMS® a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REMS®.
15. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují kterékoli z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni.

1. Transformace na DLBCL při vstupu do studie
2. Třída 3B FL
3. Předchozí systémová terapie (např. chemoterapie, imunomodulační terapie nebo terapie monoklonálními protilátkami) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
4. Progresivní onemocnění při předchozí léčbě lenalidomidem, přerušení léčby lenalidomidem z důvodu nepřijatelné toxicity nebo předchozí léčba lenalidomidem během posledních 12 měsíců před první dávkou studovaného léku
5. podstoupil kurativní radiační terapii nebo velký chirurgický zákrok během 4 týdnů nebo paliativní radiační terapii během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku
6. Systémová léčba kortikosteroidy (>10 mg denního ekvivalentu prednisonu). Poznámka: Krátkodobé systémové kortikosteroidy (např. prevence/léčba transfuzní reakce) nebo použití pro nenádorovou indikaci (např. náhrada nadledvin) jsou přípustné
7. Anamnéza transplantace autologních kmenových buněk během 60 dnů před první dávkou studovaného léku
8. Anamnéza alogenní transplantace kmenových buněk během 90 dnů před první dávkou studovaného léku a klinicky významná reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo GVHD vyžadující systémovou imunosupresivní profylaxi nebo léčbu
9. Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelné rakoviny, která je v současné době považována za vyléčenou, jako je kožní bazocelulární nebo spinocelulární karcinom, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom děložního čípku in situ, nebo náhodný histologický nález rakoviny prostaty
10. Přítomnost nebo anamnéza postižení centrálního nervového systému (CNS) lymfomem
11. Předchozí léčba inhibitory EZH
12. Současné užívání středně silných nebo silných induktorů cytochromu P450 (CYP)3A (viz Příloha E) nebo inhibitorů nebo předchozí užívání středně silného nebo silného CYP3A během posledních 2 týdnů.
13. Současné použití induktorů P-gp a na úzkých terapeutických indexech citlivých substrátů P-gp.
14. Jakákoli život ohrožující nemoc, zdravotní stav nebo dysfunkce orgánového systému, které by podle názoru výzkumníka mohly ohrozit bezpečnost subjektu, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek lenalidomidu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku.
15. Virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní virus hepatitidy C, aktivní infekce virem hepatitidy B nebo jakákoli aktivní systémová infekce. Pacienti s neaktivní infekcí hepatitidy B musí dodržovat profylaxi reaktivace hepatitidy B, pokud to není kontraindikováno.
16. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké) podle definice funkční klasifikace New York Heart Association.
17. Významné abnormality screeningového elektrokardiogramu (EKG) včetně blokády levého raménka, atrioventrikulární (AV) blokády 2. stupně, AV blokády typu II nebo blokády 3. stupně. Prodloužení QT intervalu není významnou abnormalitou EKG, která by vyžadovala vyloučení.
18. Kojící nebo těhotné subjekty