Фаза 1/2, открытое исследование валеметостата в комбинации с ритуксимабом и леналидомидом при рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфоме

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать всем критериям приемлемости, чтобы быть зачисленными в это исследование.

1. Субъекты в возрасте ≥18 лет на момент подписания МКФ.
2. Имеют гистологически подтвержденную ФЛ 1-3А степени

3. Должен быть ранее пролечен по крайней мере 1 предшествующей системной терапией с последующим рецидивом, рефрактерным или прогрессирующим заболеванием.

   а. Системная терапия включает: i. Моноклональное антитело к CD20 в сочетании с химиотерапией ii. Монотерапия моноклональными антителами против CD20 iii. Моноклональное антитело к CD20 в комбинации с леналидомидом в/в. Моноклональное антитело к CD20 плюс исследуемый агент по протоколу

4. Требующая системной терапии по оценке исследователя на основании размера опухоли, локализации и/или критериев GELF.
5. Двумерное измеримое заболевание, по крайней мере, с одним объемным образованием ≥ 2 см в наибольшем диаметре по данным КТ, ПЭТ/КТ и/или МРТ, которое ранее не подвергалось облучению.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2

7. Адекватная функция почек определяется как расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта и Голта.

   • В фазе 1 клиренс креатинина должен быть >60 мл/мин.
   • В Фазе 2 клиренс креатинина должен быть ≥30 мл/мин.

8. Адекватная функция костного мозга:

   1. Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мм3 (≥1,0 × 109/л) при отсутствии лимфомной инфильтрации костного мозга ИЛИ АЧН ≥750/мм3 (≥0,75 × 109/л) с инфильтрацией костного мозга, без поддержки факторами роста (филграстим или пегфилграстим) не менее 14 дней.
   2. Тромбоциты ≥75 000/мм3 (≥75 × 109/л). Оценивается не ранее, чем через 7 дней после трансфузии тромбоцитов.
   3. Гемоглобин > 8,0 г/дл. Оценивали по крайней мере через 7 дней после трансфузии эритроцитов.

9. Адекватная функция печени:

   1. Общий билирубин ≤1,5 ​​× верхний предел нормы (ВГН), за исключением неконъюгированной гипербилирубинемии при синдроме Жильбера (например, генная мутация в UGT1A1), у которых общий билирубин может быть <3,0 мг/дл.
   2. АЛТ и АСТ ≤3 × ВГН.
10. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​× ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​× ВГН (если не принимать варфарин, тогда МНО ≤3,0).
11. Если субъект является женщиной детородного возраста, она должна иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и должна быть готова использовать 1 высокоэффективный метод и 1 дополнительный эффективный метод контроля над рождаемостью при регистрации, в течение периода лечения и в течение 3 месяцев, после последней дозы исследуемого препарата. Женщина считается способной к деторождению после менархе и до наступления постменопаузы (отсутствие менструального цикла в течение как минимум 12 месяцев), за исключением случаев постоянной бесплодия (перенесенной гистерэктомии, двусторонней сальпингэктомии или двусторонней овариэктомии) с хирургическим вмешательством по крайней мере за 1 месяц до первой дозы исследования. препарата или подтверждено тестом на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) >40 мМЕ/мл и эстрадиол <40 пг/мл (<140 пмоль/л).
12. Если субъект является мужчиной, субъект должен быть хирургически стерильным или быть готовым использовать высокоэффективный контроль над рождаемостью при включении в исследование, в течение периода лечения и в течение 3 месяцев после введения последней дозы исследуемого препарата. Субъекты мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная с скрининга и в течение всего периода исследования, а также в течение как минимум 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
13. Субъекты женского пола не должны сдавать или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и в течение всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. Женщины с репродуктивным потенциалом должны выполнять запланированные тесты на беременность, как того требует программа Revlimid REMS®.
14. Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMS® и иметь желание и возможность соблюдать требования программы REMS®.
15. Способен и желает предоставить письменное информированное согласие и соблюдать протокол исследования

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании.

1. Трансформация в DLBCL при включении в исследование
2. 3Б класс ИЯ
3. Предшествующая системная терапия (например, химиотерапия, иммуномодулирующая терапия или терапия моноклональными антителами) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
4. Прогрессирование заболевания во время предшествующего приема леналидомида, прекращение приема леналидомида из-за неприемлемой токсичности или предшествующая терапия леналидомидом в течение последних 12 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата
5. Прошла лечебную лучевую терапию или серьезную операцию в течение 4 недель или паллиативную лучевую терапию в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
6. Системное лечение кортикостероидами (>10 мг эквивалента преднизона в день). Примечание: Кратковременный курс системных кортикостероидов (например, профилактика/лечение трансфузионной реакции) или использование по показаниям, не связанным с раком (например, замена надпочечников) разрешены.
7. История аутологичной трансплантации стволовых клеток в течение 60 дней до первой дозы исследуемого препарата
8. История аллогенной трансплантации стволовых клеток в течение 90 дней до первой дозы исследуемого препарата и клинически значимой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или РТПХ, требующей системной иммуносупрессивной профилактики или лечения
9. Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет, за исключением локально излечимого рака, который в настоящее время считается излеченным, например, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или рак шейки матки in situ, или случайная гистологическая находка рака предстательной железы
10. Наличие или история поражения центральной нервной системы (ЦНС) лимфомы
11. Предшествующая терапия ингибитором EZH
12. Текущее использование умеренных или сильных индукторов цитохрома P450 (CYP)3A (см. Приложение E) или ингибиторов, или предшествующее использование умеренных или сильных CYP3A в течение последних 2 недель.
13. Текущее использование индукторов P-gp и чувствительных субстратов P-gp с узким терапевтическим индексом.
14. Любое опасное для жизни заболевание, заболевание или дисфункция системы органов, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать всасыванию или метаболизму капсул леналидомида или поставить результаты исследования под неоправданный риск.
15. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный вирус гепатита С, активная инфекция вируса гепатита В или любая активная системная инфекция. Пациенты с неактивной инфекцией гепатита В должны придерживаться режима профилактики реактивации гепатита В, если нет противопоказаний.
16. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как бессимптомная аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 (умеренное) или класса 4 (тяжелое) согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
17. Значительные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге, включая блокаду левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярную (АВ) блокаду 2-й степени, АВ-блокаду типа II или блокаду 3-й степени. Удлинение интервала QT не является значимой ЭКГ-патологией, требующей исключения.
18. Кормящие или беременные субъекты