Uno studio di fase 1/2, in aperto, su valemetostat in combinazione con rituximab e lenalidomide nel linfoma follicolare recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i criteri di ammissibilità per essere arruolati in questo studio.

1. Soggetti di età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF.
2. Avere FL istologicamente confermato, gradi 1-3A

3. Deve essere stato precedentemente trattato con almeno 1 precedente terapia sistemica seguita da malattia recidivante, refrattaria o progressiva.

   un. La terapia sistemica comprende: i. Anticorpo monoclonale anti-CD20 in combinazione con chemioterapia ii. Monoterapia con anticorpi monoclonali anti-CD20 iii. Anticorpo monoclonale anti-CD20 in combinazione con lenalidomide iv. Anticorpo monoclonale anti-CD20 più agente sperimentale sul protocollo

4. - Necessità di terapia sistemica valutata dallo sperimentatore in base alle dimensioni del tumore, alla posizione e/o ai criteri GELF.
5. Malattia misurabile bidimensionalmente, con almeno una lesione di massa ≥ 2 cm di diametro maggiore mediante TC, PET/TC e/o RM che non era stata precedentemente irradiata.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Funzionalità renale adeguata definita come clearance della creatinina calcolata secondo la formula di Cockcroft e Gault

   • Nella fase 1, la clearance della creatinina deve essere >60 ml/minuto
   • Nella Fase 2, la clearance della creatinina deve essere ≥30 ml/minuto.

8. Adeguata funzionalità del midollo osseo:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/mm3 (≥1,0 × 109/L) in assenza di infiltrazione di linfoma nel midollo osseo OPPURE ANC ≥750/mm3 (≥0,75 × 109/L) con infiltrazione del midollo osseo, senza supporto del fattore di crescita (filgrastim o pegfilgrastim) per almeno 14 giorni.
   2. Piastrine ≥75.000/mm3 (≥75 × 109/L). Valutato almeno 7 giorni dopo la trasfusione piastrinica.
   3. Emoglobina > 8,0 g/dL. Valutato almeno 7 giorni dopo la trasfusione di globuli rossi.

9. Funzionalità epatica adeguata:

   1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× il limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dell'iperbilirubinemia non coniugata della sindrome di Gilbert (p. es., una mutazione del gene in UGT1A1), che può avere una bilirubina totale <3,0 mg/dL.
   2. ALT e AST ≤3 × ULN.
10. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​× ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (a meno che non si utilizzi warfarin, quindi INR ≤3,0).
11. Se il soggetto è una donna in età fertile, deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo Screening e deve essere disposto a utilizzare 1 metodo altamente efficace e 1 metodo di controllo delle nascite efficace aggiuntivo al momento dell'arruolamento, durante il Periodo di trattamento e per 3 mesi, dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Una donna è considerata potenzialmente fertile dopo il menarca e fino a diventare postmenopausale (nessun periodo mestruale per un minimo di 12 mesi) a meno che non sia permanentemente sterile (sottoposta a isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) con intervento chirurgico almeno 1 mese prima della prima dose di studio farmaco o confermato dal test dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL ed estradiolo <40 pg/mL (<140 pmol/L).
12. Se il soggetto è un maschio, il soggetto deve essere chirurgicamente sterile o disposto a utilizzare un controllo delle nascite altamente efficace al momento dell'arruolamento, durante il periodo di trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I soggetti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio
13. I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dello screening e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Le donne con potenziale riproduttivo devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid REMS®.
14. Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma Revlimid REMS® obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS®.
15. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e a rispettare il protocollo dello studio

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio.

1. Trasformazione in DLBCL all'ingresso nello studio
2. Grado 3B FL
3. Precedente terapia sistemica (ad es. chemioterapia, terapia immunomodulante o terapia con anticorpi monoclonali) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Malattia progressiva durante il precedente trattamento con lenalidomide, interruzione di lenalidomide a causa di tossicità inaccettabile o precedente terapia con lenalidomide negli ultimi 12 mesi prima della prima dose del farmaco in studio
5. Ha avuto radioterapia curativa o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane o radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
6. Trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone >10 mg al giorno). Nota: è consentito l'uso di corticosteroidi sistemici di breve durata (p. es., prevenzione/trattamento della reazione trasfusionale) o l'uso per un'indicazione non oncologica (p. es., sostituzione surrenalica)
7. Storia di trapianto autologo di cellule staminali entro 60 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
8. Storia di trapianto di cellule staminali allogeniche nei 90 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio e malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa o GVHD che richiede profilassi o trattamento immunosoppressivo sistemico
9. Precedenti tumori maligni attivi nei 2 anni precedenti, ad eccezione di tumori localmente curabili che sono attualmente considerati guariti, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma cervicale in situ o un reperto istologico incidentale di carcinoma della prostata
10. Presenza o storia di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) del linfoma
11. Precedente terapia con inibitori EZH
12. Uso corrente di induttori del citocromo P450 (CYP)3A moderati o forti (vedere Appendice E) o inibitori, o uso precedente di CYP3A moderato o forte nelle ultime 2 settimane.
13. Uso corrente di induttori di P-gp e substrati di P-gp sensibili a stretto indice terapeutico.
14. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica o disfunzione del sistema di organi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di lenalidomide o mettere a rischio indebito i risultati dello studio
15. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C attivo, infezione da virus dell'epatite B attiva o qualsiasi infezione sistemica attiva. I pazienti con infezione da epatite B inattiva devono aderire alla profilassi di riattivazione dell'epatite B a meno che non sia controindicato.
16. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie asintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 (moderata) o classe 4 (grave) come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association.
17. Anomalie significative dell'elettrocardiogramma di screening (ECG) tra cui blocco di branca sinistra, blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado, blocco AV di tipo II o blocco di 3° grado. Il prolungamento dell'intervallo QT non è un'anomalia ECG significativa che giustificherebbe l'esclusione.
18. Soggetti in allattamento o in gravidanza