Un estudio abierto de fase 1/2 de valemetostat en combinación con rituximab y lenalidomida en linfoma folicular en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los criterios de elegibilidad para inscribirse en este estudio.

1. Sujetos ≥18 años de edad en el momento de la firma del ICF.
2. Tener FL histológicamente confirmado, grados 1-3A

3. Debe haber sido tratado previamente con al menos 1 terapia sistémica previa seguida de enfermedad recidivante, refractaria o progresiva.

   una. La terapia sistémica incluye: i. Anticuerpo monoclonal anti-CD20 en combinación con quimioterapia ii. Monoterapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 iii. Anticuerpo monoclonal anti-CD20 en combinación con lenalidomida iv. Anticuerpo monoclonal anti-CD20 más agente en investigación en el protocolo

4. Requiere terapia sistémica según lo evaluado por el investigador en función del tamaño del tumor, la ubicación y/o los criterios GELF.
5. Enfermedad medible bidimensionalmente, con al menos una lesión de masa ≥ 2 cm de diámetro mayor mediante TC, PET/TC y/o RM que no haya sido irradiada previamente.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 2

7. Función renal adecuada definida como el aclaramiento de creatinina calculado según la fórmula de Cockcroft y Gault

   • En la fase 1, el aclaramiento de creatinina debe ser > 60 ml/minuto
   • En la Fase 2, el aclaramiento de creatinina debe ser ≥30 ml/minuto.

8. Función adecuada de la médula ósea:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.000/mm3 (≥1,0 × 109/l) si no hay infiltración de la médula ósea por linfoma O RAN ≥750/mm3 (≥0,75 × 109/l) con infiltración de la médula ósea, sin apoyo de factor de crecimiento (filgrastim o pegfilgrastim) durante al menos 14 días.
   2. Plaquetas ≥75.000/mm3 (≥75 × 109/L). Evaluado al menos 7 días después de la transfusión de plaquetas.
   3. Hemoglobina > 8,0 g/dl. Evaluado al menos 7 días después de la transfusión de glóbulos rojos.

9. Función hepática adecuada:

   1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× el límite superior de la normalidad (LSN), excepto en el caso de hiperbilirrubinemia no conjugada del síndrome de Gilbert (p. ej., una mutación del gen en UGT1A1), que puede tener una bilirrubina total <3,0 mg/dL.
   2. ALT y AST ≤3 × LSN.
10. Razón internacional normalizada (INR) ≤1,5 ​​× ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (a menos que esté tomando warfarina, entonces INR ≤3,0).
11. Si el sujeto es una mujer en edad fértil, debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la Selección y debe estar dispuesta a usar 1 método altamente efectivo y 1 método anticonceptivo efectivo adicional al momento de la inscripción, durante el Período de tratamiento y durante 3 meses. después de la última dosis del fármaco del estudio. Una mujer se considera en edad fértil después de la menarquia y hasta la posmenopausia (sin período menstrual durante un mínimo de 12 meses) a menos que esté permanentemente estéril (se sometió a una histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral) con cirugía al menos 1 mes antes de la primera dosis del estudio fármaco o confirmado por la prueba de la hormona estimulante del folículo (FSH) >40 mIU/mL y estradiol <40 pg/mL (<140 pmol/L).
12. Si el sujeto es un hombre, el sujeto debe ser estéril quirúrgicamente o estar dispuesto a usar un método anticonceptivo altamente efectivo al momento de la inscripción, durante el período de tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio. Los sujetos masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 3 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
13. Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 3 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Las mujeres con potencial reproductivo deben cumplir con las pruebas de embarazo programadas según lo exige el programa Revlimid REMS®.
14. Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio Revlimid REMS® y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos del programa REMS®.
15. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo del estudio

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la entrada al estudio.

1. Transformación a DLBCL al ingreso al estudio
2. Grado 3B FL
3. Terapia sistémica previa (p. ej., quimioterapia, terapia inmunomoduladora o terapia con anticuerpos monoclonales) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Tener una enfermedad progresiva mientras tomaba lenalidomida anteriormente, discontinuar la lenalidomida debido a una toxicidad inaceptable o una terapia previa con lenalidomida en los últimos 12 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio
5. Recibió radioterapia curativa o cirugía mayor dentro de las 4 semanas o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
6. Tratamiento sistémico con corticoides (>10 mg diarios equivalentes de prednisona). Nota: Se permiten los corticosteroides sistémicos de corta duración (p. ej., prevención/tratamiento de la reacción a la transfusión) o el uso para una indicación no oncológica (p. ej., reemplazo suprarrenal).
7. Antecedentes de trasplante autólogo de células madre en los 60 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
8. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre en los 90 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) clínicamente significativa o GVHD que requiere profilaxis o tratamiento inmunosupresor sistémico
9. Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores, excepto el cáncer localmente curable que actualmente se considera curado, como el carcinoma cutáneo de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de cuello uterino, o un hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata.
10. Presencia o antecedentes de afectación del sistema nervioso central (SNC) por linfoma
11. Terapia previa con inhibidores de EZH
12. Uso actual de inductores o inhibidores moderados o fuertes del citocromo P450 (CYP)3A (consulte el Apéndice E), o uso previo de CYP3A moderado o fuerte en las últimas 2 semanas.
13. Uso actual de inductores de la gp-P y sustratos sensibles de la gp-P con un índice terapéutico estrecho.
14. Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de lenalidomida o poner en riesgo indebido los resultados del estudio.
15. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C activa, infección activa por el virus de la hepatitis B o cualquier infección sistémica activa. Los pacientes con infección por hepatitis B inactiva deben cumplir con la profilaxis de reactivación de hepatitis B a menos que esté contraindicado.
16. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias asintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 (moderada) o clase 4 (grave) según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
17. Anomalías significativas en el electrocardiograma (ECG) de detección, incluido bloqueo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado, bloqueo AV tipo II o bloqueo de tercer grado. La prolongación del intervalo QT no es una anomalía ECG significativa que justifique la exclusión.
18. Sujetos lactantes o embarazadas