Um estudo aberto de fase 1/2 de valemetostat em combinação com rituximabe e lenalidomida em linfoma folicular recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender a todos os critérios de elegibilidade para serem incluídos neste estudo.

1. Sujeitos ≥18 anos de idade no momento em que o ICF é assinado.
2. Ter FL confirmado histologicamente, graus 1-3A

3. Deve ter sido previamente tratado com pelo menos 1 terapia sistêmica anterior seguida de doença recidivante, refratária ou progressiva.

   uma. A terapia sistêmica inclui: i. Anticorpo monoclonal anti-CD20 em combinação com quimioterapia ii. Monoterapia com anticorpo monoclonal anti-CD20 iii. Anticorpo monoclonal anti-CD20 em combinação com lenalidomida iv. Anticorpo monoclonal anti-CD20 mais agente experimental no protocolo

4. Requer terapia sistêmica conforme avaliado pelo investigador com base no tamanho do tumor, localização e/ou critérios GELF.
5. Doença mensurável bidimensionalmente, com pelo menos uma lesão de massa ≥ 2 cm no maior diâmetro por TC, PET/CT e/ou RM que não foi previamente irradiada.
6. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Função renal adequada definida como depuração de creatinina calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault

   • Na fase 1, a depuração da creatinina deve ser >60 mL/minuto
   • Na Fase 2, a depuração da creatinina deve ser ≥30 mL/minuto.

8. Função adequada da medula óssea:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1.000/mm3 (≥1,0 × 109/L) se não houver infiltração de linfoma na medula óssea OU CAN ≥750/mm3 (≥0,75 × 109/L) com infiltração na medula óssea, sem suporte de fator de crescimento (filgrastim ou pegfilgrastim) durante pelo menos 14 dias.
   2. Plaquetas ≥75.000/mm3 (≥75 × 109/L). Avaliado pelo menos 7 dias após a transfusão de plaquetas.
   3. Hemoglobina > 8,0 g/dL. Avaliado pelo menos 7 dias após a transfusão de hemácias.

9. Função hepática adequada:

   1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× o limite superior do normal (LSN), exceto para hiperbilirrubinemia não conjugada da síndrome de Gilbert (por exemplo, uma mutação genética em UGT1A1), que pode ter bilirrubina total <3,0 mg/dL.
   2. ALT e AST ≤3 × LSN.
10. Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​× LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN (a menos que esteja em uso de varfarina, então INR ≤3,0).
11. Se o sujeito for uma mulher com potencial para engravidar, ela deve ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e deve estar disposta a usar 1 método altamente eficaz e 1 método adicional eficaz de controle de natalidade no momento da inscrição, durante o período de tratamento e por 3 meses, após a última dose do medicamento do estudo. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar após a menarca e até entrar na pós-menopausa (sem período menstrual por um período mínimo de 12 meses), a menos que seja permanentemente estéril (submetida a histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) com cirurgia pelo menos 1 mês antes da primeira dose do estudo fármaco ou confirmado por teste de hormônio folículo estimulante (FSH) >40 mIU/mL e estradiol < 40 pg/mL (<140 pmol/L).
12. Se o sujeito for do sexo masculino, o sujeito deve ser cirurgicamente estéril ou disposto a usar um controle de natalidade altamente eficaz no momento da inscrição, durante o período de tratamento e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma começando na triagem e durante todo o período do estudo e por pelo menos 3 meses após a administração final do medicamento do estudo
13. Indivíduos do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses após a administração final do medicamento do estudo. As fêmeas com potencial reprodutivo devem aderir ao teste de gravidez programado conforme exigido no programa Revlimid REMS®.
14. Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa Revlimid REMS® obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do programa REMS®.
15. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir o protocolo do estudo

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo.

1. Transformação para DLBCL na entrada do estudo
2. Grau 3B FL
3. Terapia sistêmica anterior (por exemplo, quimioterapia, terapia imunomoduladora ou terapia com anticorpo monoclonal) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
4. Ter doença progressiva durante o uso anterior de lenalidomida, descontinuar a lenalidomida devido a toxicidade inaceitável ou terapia anterior com lenalidomida nos últimos 12 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo
5. Teve radioterapia curativa ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas ou radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
6. Tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona). Nota: Corticosteróides sistêmicos de curta duração (por exemplo, prevenção/tratamento para reação transfusional) ou uso para indicação não oncológica (por exemplo, reposição adrenal) são permitidos
7. História de transplante autólogo de células-tronco dentro de 60 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
8. História de transplante alogênico de células-tronco dentro de 90 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e doença do enxerto contra o hospedeiro clinicamente significativa (GVHD) ou GVHD que requer profilaxia ou tratamento imunossupressor sistêmico
9. Malignidade anterior ativa nos últimos 2 anos, exceto para câncer localmente curável que atualmente é considerado curado, como carcinoma cutâneo de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma cervical in situ ou um achado histológico incidental de câncer de próstata
10. Presença ou história de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) por linfoma
11. Terapia prévia com inibidores de EZH
12. Uso atual de indutores ou inibidores moderados ou fortes do citocromo P450 (CYP)3A (consulte o Apêndice E) ou inibidores, ou uso anterior de CYP3A moderado ou forte nas últimas 2 semanas.
13. Uso atual de indutores de P-gp e em índice terapêutico estreito, substratos de P-gp sensíveis.
14. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de lenalidomida ou colocar os resultados do estudo em risco indevido
15. Vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite C ativo, infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou qualquer infecção sistêmica ativa. Pacientes com infecção inativa por hepatite B devem aderir à profilaxia de reativação da hepatite B, a menos que haja contraindicação.
16. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association.
17. Anormalidades significativas no eletrocardiograma (ECG) de triagem, incluindo bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de 2º grau, bloqueio AV tipo II ou bloqueio de 3º grau. O prolongamento do intervalo QT não é uma anormalidade significativa do ECG que justificaria a exclusão.
18. Sujeitos lactantes ou grávidas