Eine offene Phase-1/2-Studie zu Valemetostat in Kombination mit Rituximab und Lenalidomid bei rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle Zulassungskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können.

1. Probanden, die zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF ≥ 18 Jahre alt sind.
2. Hat histologisch bestätigte FL, Grade 1-3A

3. Muss zuvor mit mindestens 1 vorherigen systemischen Therapie behandelt worden sein, gefolgt von einer rezidivierenden, refraktären oder fortschreitenden Erkrankung.

   a. Die systemische Therapie umfasst: i. Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper in Kombination mit Chemotherapie ii. Monotherapie mit monoklonalem Anti-CD20-Antikörper iii. Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper in Kombination mit Lenalidomid iv. Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper plus Prüfsubstanz laut Protokoll

4. Systemische Therapie erforderlich, wie vom Prüfarzt basierend auf Tumorgröße, -lokalisation und/oder GELF-Kriterien beurteilt.
5. Zweidimensional messbare Erkrankung mit mindestens einer Massenläsion ≥ 2 cm im längsten Durchmesser durch CT, PET/CT und/oder MRT, die zuvor nicht bestrahlt wurde.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Angemessene Nierenfunktion, definiert als berechnete Kreatinin-Clearance nach der Formel von Cockcroft und Gault

   • In Phase 1 muss die Kreatinin-Clearance > 60 ml/Minute betragen
   • In Phase 2 muss die Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/Minute betragen.

8. Ausreichende Knochenmarkfunktion:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/mm3 (≥ 1,0 × 109/l), wenn keine Lymphominfiltration des Knochenmarks ODER ANC ≥ 750/mm3 (≥ 0,75 × 109/l) mit Knochenmarkinfiltration, ohne Wachstumsfaktorunterstützung (Filgrastim oder Pegfilgrastim) für mindestens 14 Tage.
   2. Blutplättchen ≥75.000/mm3 (≥75 × 109/l). Ausgewertet mindestens 7 Tage nach Thrombozytentransfusion.
   3. Hämoglobin > 8,0 g/dl. Ausgewertet mindestens 7 Tage nach Erythrozytentransfusion.

9. Ausreichende Leberfunktion:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × der oberen Normgrenze (ULN), außer bei unkonjugierter Hyperbilirubinämie des Gilbert-Syndroms (z. B. eine Genmutation in UGT1A1), die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben kann.
   2. ALT und AST ≤3 × ULN.
10. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (außer unter Warfarin, dann INR ≤ 3,0).
11. Wenn die Testperson eine Frau im gebärfähigen Alter ist, muss sie beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, 1 hochwirksame Methode und 1 zusätzliche wirksame Verhütungsmethode bei der Anmeldung, während des Behandlungszeitraums und für 3 Monate anzuwenden, nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause (keine Menstruation für mindestens 12 Monate) als gebärfähig, es sei denn, sie ist dauerhaft steril (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie) mit Operation mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis der Studie oder bestätigt durch follikelstimulierendes Hormon (FSH)-Test > 40 mIU/ml und Östradiol < 40 pg/ml (< 140 pmol/l).
12. Wenn der Proband männlich ist, muss der Proband bei der Aufnahme, während des Behandlungszeitraums und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments chirurgisch steril oder bereit sein, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Probanden dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einfrieren oder spenden
13. Weibliche Probanden dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich an die geplanten Schwangerschaftstests halten, die im Revlimid REMS®-Programm vorgeschrieben sind.
14. Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische Revlimid REMS®-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des REMS®-Programms zu erfüllen.
15. Fähigkeit und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll einzuhalten

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

1. Umstellung auf DLBCL bei Studieneintritt
2. Klasse 3B FL
3. Vorherige systemische Therapie (z. B. Chemotherapie, immunmodulatorische Therapie oder Therapie mit monoklonalen Antikörpern) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Fortschreitende Erkrankung während vorheriger Lenalidomid-Behandlung, Absetzen von Lenalidomid aufgrund inakzeptabler Toxizität oder vorherige Lenalidomid-Therapie innerhalb der letzten 12 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
5. Kurative Strahlentherapie oder größere Operation innerhalb von 4 Wochen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
6. Systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg täglich Prednison-Äquivalente). Hinweis: Kurzzeitige systemische Kortikosteroide (z. B. Vorbeugung/Behandlung einer Transfusionsreaktion) oder die Anwendung für eine Nicht-Krebs-Indikation (z. B. Nebennierenersatz) ist zulässig
7. Vorgeschichte einer autologen Stammzelltransplantation innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
8. Vorgeschichte einer allogenen Stammzelltransplantation innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und klinisch signifikanter Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) oder GVHD, die eine systemische immunsuppressive Prophylaxe oder Behandlung erfordert
9. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbarem Krebs, der derzeit als geheilt gilt, wie z
10. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) an einem Lymphom
11. Vorherige EZH-Inhibitor-Therapie
12. Aktuelle Anwendung von mäßigen oder starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren (siehe Anhang E) oder Inhibitoren oder vorherige Anwendung von mäßigem oder starkem CYP3A innerhalb der letzten 2 Wochen.
13. Gegenwärtige Verwendung von P-gp-Induktoren und bei schmaler therapeutischer Breite sensitive P-gp-Substrate.
14. Jede lebensbedrohliche Krankheit, jeder medizinische Zustand oder jede Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Lenalidomid-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnte
15. Humanes Immunschwächevirus (HIV), aktives Hepatitis-C-Virus, aktive Hepatitis-B-Virusinfektion oder jede aktive systemische Infektion. Patienten mit inaktiver Hepatitis-B-Infektion müssen sich an eine Hepatitis-B-Reaktivierungsprophylaxe halten, sofern keine Kontraindikation vorliegt.
16. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß Definition der New York Heart Association Functional Classification.
17. Signifikante Anomalien im Screening-Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich Linksschenkelblock, AV-Block 2. Grades, AV-Block Typ II oder Block 3. Grades. Eine QT-Verlängerung ist keine signifikante EKG-Anomalie, die einen Ausschluss rechtfertigen würde.
18. Stillende oder schwangere Personen