Otwarte badanie fazy 1/2 walemetostatu w skojarzeniu z rytuksymabem i lenalidomidem w nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniaku grudkowym

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w tym badaniu, uczestnicy muszą spełniać wszystkie kryteria kwalifikacyjne.

1. Pacjenci w wieku ≥18 lat w momencie podpisania ICF.
2. Mają histologicznie potwierdzone FL, stopnie 1-3A

3. Musi być wcześniej leczony co najmniej 1 terapią ogólnoustrojową, po której nastąpiła nawrotowa, oporna na leczenie lub postępująca choroba.

   a. Terapia systemowa obejmuje: Przeciwciało monoklonalne anty-CD20 w skojarzeniu z chemioterapią ii. Monoterapia przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 iii. Przeciwciało monoklonalne anty-CD20 w połączeniu z lenalidomidem iv. Przeciwciało monoklonalne anty-CD20 plus badany czynnik zgodnie z protokołem

4. Wymagający leczenia ogólnoustrojowego według oceny badacza na podstawie wielkości guza, lokalizacji i/lub kryteriów GELF.
5. Choroba mierzalna dwuwymiarowo, z co najmniej jedną zmianą masową o najdłuższej średnicy ≥ 2 cm w badaniu CT, PET/CT i/lub MRI, która nie była wcześniej naświetlana.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2

7. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako obliczony klirens kreatyniny według wzoru Cockcrofta i Gaulta

   • W fazie 1 klirens kreatyniny musi wynosić >60 ml/min
   • W fazie 2 klirens kreatyniny musi wynosić ≥30 ml/min.

8. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/mm3 (≥1,0 × 109/l) w przypadku braku nacieku chłoniaka w szpiku kostnym LUB ANC ≥750/mm3 (≥0,75 × 109/l) z naciekiem w szpiku kostnym, bez wspomagania czynnikiem wzrostu (filgrastym lub pegfilgrastym) przez co najmniej 14 dni.
   2. Liczba płytek krwi ≥75 000/mm3 (≥75 × 109/l). Oceniane co najmniej 7 dni po transfuzji płytek krwi.
   3. Hemoglobina > 8,0 g/dl. Oceniane co najmniej 7 dni po przetoczeniu krwinek czerwonych.

9. Odpowiednia czynność wątroby:

   1. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN) z wyjątkiem niezwiązanej hiperbilirubinemii zespołu Gilberta (np. mutacja genu w UGT1A1), u której stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić <3,0 mg/dl.
   2. AlAT i AspAT ≤3 × GGN.
10. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​× ULN i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN (chyba że na warfarynie, wtedy INR ≤3,0).
11. Jeśli pacjentka jest kobietą w wieku rozrodczym, musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas Badania przesiewowego i musi być gotowa do stosowania 1 wysoce skutecznej metody i 1 dodatkowej skutecznej metody kontroli urodzeń w momencie rejestracji, w Okresie leczenia i przez 3 miesiące, po ostatniej dawce badanego leku. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę po pierwszej miesiączce i do czasu osiągnięcia okresu pomenopauzalnego (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy), chyba że jest trwale bezpłodna (przeszła histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników) z operacją co najmniej 1 miesiąc przed pierwszą dawką badaną lek lub potwierdzone badaniem hormonu folikulotropowego (FSH) >40 mIU/ml i estradiolu < 40 pg/ml (<140 pmol/L).
12. Jeśli osobnikiem jest mężczyzna, osobnik musi być chirurgicznie bezpłodny lub chętny do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji w momencie włączenia, w okresie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Osobom płci męskiej nie wolno zamrażać ani oddawać nasienia począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku
13. Osobnikom płci żeńskiej nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od czasu badania przesiewowego i przez cały okres leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym muszą przestrzegać zaplanowanych testów ciążowych zgodnie z wymogami programu Revlimid REMS®.
14. Wszyscy uczestnicy badania muszą być zarejestrowani w obowiązkowym programie Revlimid REMS® oraz być chętni i zdolni do przestrzegania wymagań programu REMS®.
15. Zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania protokołu badania

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu.

1. Transformacja do DLBCL na początku badania
2. klasa 3B FL
3. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa (np. chemioterapia, terapia immunomodulacyjna lub terapia przeciwciałami monoklonalnymi) w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
4. Postępująca choroba podczas wcześniejszego przyjmowania lenalidomidu, odstawienie lenalidomidu z powodu niedopuszczalnej toksyczności lub wcześniejsze leczenie lenalidomidem w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
5. Przeszli leczniczą radioterapię lub poważną operację w ciągu 4 tygodni lub radioterapię paliatywną w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
6. Ogólnoustrojowe leczenie kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę). Uwaga: Dozwolone jest krótkotrwałe podawanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych (np. zapobieganie/leczenie reakcji poprzetoczeniowej) lub stosowanie we wskazaniach innych niż nowotworowe (np. wymiana nadnerczy)
7. Historia autologicznego przeszczepu komórek macierzystych w ciągu 60 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
8. Historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych w ciągu 90 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku oraz klinicznie istotna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) lub GVHD wymagająca ogólnoustrojowej profilaktyki lub leczenia immunosupresyjnego
9. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem miejscowo uleczalnego raka, który jest obecnie uważany za wyleczony, takiego jak rak podstawnokomórkowy skóry lub płaskonabłonkowy, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak szyjki macicy in situ lub przypadkowe wykrycie histologiczne raka gruczołu krokowego
10. Obecność lub historia zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) chłoniaka
11. Wcześniejsza terapia inhibitorem EZH
12. Obecne stosowanie umiarkowanych lub silnych induktorów lub inhibitorów cytochromu P450 (CYP)3A (patrz Załącznik E) lub wcześniejsze stosowanie umiarkowanego lub silnego CYP3A w ciągu ostatnich 2 tygodni.
13. Aktualne zastosowanie induktorów P-gp i wrażliwych substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym.
14. Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek lenalidomidu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko
15. Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), aktywny wirus zapalenia wątroby typu C, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub jakakolwiek aktywna infekcja ogólnoustrojowa. Pacjenci z nieaktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B muszą przestrzegać zasad profilaktyki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, chyba że istnieją przeciwwskazania.
16. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 (umiarkowanej) lub klasy 4 (ciężkiej) zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association.
17. Istotne nieprawidłowości przesiewowego elektrokardiogramu (EKG), w tym blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy (AV) 2 stopnia, blok AV typu II lub blok 3 stopnia. Wydłużenie odstępu QT nie jest istotną nieprawidłowością w EKG, która uzasadniałaby wykluczenie.
18. Osoby karmiące lub ciężarne