Studie cadonilimabu v kombinaci s regorafenibem u pacientů s pokročilým HCC

Hlavní kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, kteří podepsali ICF a jsou schopni provádět následné návštěvy a příslušné postupy požadované v protokolu
2. Věk 18-75
3. Histologicky nebo patologicky potvrzený hepatocelulární karcinom
4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B nebo C nebo CNLC IIb-IIIb, pro osoby nevhodné pro radikální operaci a/nebo lokální léčbu
5. Dříve léčeni antivaskulárním cílením v kombinaci s nebo bez anti-PD-1/PD-L1 látek pro HCC, s progresí onemocnění nebo netolerovatelnou toxicitou
6. Child-Pugh skóre ≤ 7
7. ECOG PS 0 nebo 1
8. Alespoň 1 měřitelná léze (podle RECIST1.1)

9. Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně, přičemž laboratorní hodnoty do 7 dnů před zařazením splňují následující požadavky (pro korekční léčbu během prvních 14 nejsou povoleny žádné krevní složky, buněčné růstové faktory, albumin a další léky podávané intravenózně nebo subkutánně dnů po obdržení výsledků laboratorních testů). Konkrétní informace jsou následující:

   1. Rutinní krevní test: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l; počet krevních destiček (PLT) ≥ 50 x 10^9/l; hemoglobin (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
   2. Jaterní funkce: celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN; sérový albumin ≥ 28 g/l;

   3. Funkce ledvin: sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (CCr)

      ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); výsledky analýzy moči ukazující protein v moči < 2+; pacienti, jejichž výchozí výsledky analýzy moči ukazují bílkovinu v moči ≥ 2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a výsledek 24hodinového kvantifikačního testu bílkovin v moči by měl být < 1 g.

   4. Funkce koagulace krve: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
10. Odhadované přežití ≥ 12 týdnů.
11. Pacientky ve fertilním věku nebo muži se sexuálními partnerkami ve fertilním věku by měli během léčby a 6 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.

Hlavní kritéria vyloučení:

1. Histologicky/cytologicky potvrzený fibrolamelární hepatocelulární karcinom, sarkomatoidní hepatocelulární karcinom a cholangiokarcinom.
2. Jaterní encefalopatie nebo transplantace jater v anamnéze.
3. Symptomatický pleurální výpotek, ascites a perikardiální výpotek, které vyžadují drenáž.
4. Akutní nebo chronická aktivní hepatitida B nebo C infekce; DNA viru hepatitidy B (HBV) > 2000 IU/ml nebo 10^4 kopií/ml; RNA viru hepatitidy C (HCV) > 10^3 kopií/ml; povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a anti-HCV protilátka pozitivní současně. Mohou být zařazeni ti, kteří mají ukazatele nižší než výše uvedená kritéria po nukleotidové antivirové léčbě.
5. Přítomnost metastáz do centrálního nervového systému.
6. Přítomnost krvácivých příhod z jícnových nebo žaludečních varixů způsobených portální hypertenzí během posledních 6 měsíců. Přítomnost známých závažných (G3) křečových žil při endoskopii během 3 měsíců před první dávkou. Důkazy portální hypertenze (včetně nálezu splenomegalie v zobrazovacích studiích) s vysokým rizikem krvácení hodnocené zkoušejícím
7. Přítomnost jakýchkoli život ohrožujících krvácivých příhod během posledních 3 měsíců, včetně potřeby transfuze, chirurgického zákroku nebo lokální léčby a kontinuální medikamentózní terapie.
8. Jakékoli arteriální/venózní tromboembolické příhody během 6 měsíců, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní mozkové ischemické příhody, plicní embolie, hluboké žilní trombózy nebo jakékoli jiné závažné tromboembolie v anamnéze. Přítomnost implantabilního venózního portu nebo trombózy odvozené z katétru nebo povrchové žilní trombózy, bránící stabilní trombóze po konvenční antikoagulační léčbě. Profylaktické použití nízkých dávek nízkomolekulárního heparinu (např. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno.
9. Postižení jak hlavní portální žíly, tak levé a pravé větve nádorovým trombem portální žíly, nebo současně hlavního kmene a horní mezenterické žíly. Přítomnost nádorového trombu dolní duté žíly.
10. Nekontrolovaná hypertenze (systolická vyšší než 140 mmHg nebo diastolická vyšší než 90 mmHg) po optimální lékařské léčbě, anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
11. Toxicita (s výjimkou alopecie, klinicky nevýznamných příhod a asymptomatických laboratorních abnormalit) způsobená předchozí terapií, která dosud neustoupila na stupeň 0 nebo 1 (společná terminologická kritéria Národního institutu pro rakovinu pro nežádoucí účinky V5.0 (NCI CTCAE V5.0)) před první dávkou studovaných léků.
12. Symptomatické městnavé srdeční selhání (třída II-IV NYHA).
13. Závažná hemoragická tendence nebo koagulopatie nebo v současné době podstupující trombolytickou léčbu.
14. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle, anamnéza střevní obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlá resekce střeva (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva doprovázená chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem uvnitř posledních 6 měsíců.
15. Anamnéza nebo současná zkušenost s plicní fibrózou a takovými plicními chorobami, jako je intersticiální pneumonie, pneumokonióza, pneumonie související s léky a těžce narušená funkce plic.
16. Aktivní nebo špatně klinicky kontrolované závažné infekce.
17. Infikovaný virem lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) a známá infekce syfilis vyžadující léčbu.
18. Přítomnost aktivních autoimunitních onemocnění vyžadujících systémovou léčbu (např. užívání chorob modifikujících léků, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) během 2 let před první dávkou.
19. Příjem velkého chirurgického zákroku (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) do 4 týdnů před první dávkou nebo nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny.
20. Nekontrolované/neopravitelné metabolické poruchy, jiná nezhoubná orgánová onemocnění, systémová onemocnění nebo sekundární onemocnění související s rakovinou s potenciálem způsobit relativně vysoké zdravotní riziko a/nebo nejistoty hodnocení přežití nevhodné pro zařazení subjektu podle posouzení zkoušejícího; jiné okolnosti nevhodné pro zařazení předmětu podle posouzení zkoušejícího.
21. Těhotné nebo kojící pacientky.
22. Akutní nebo chronická onemocnění, psychiatrické poruchy nebo laboratorní abnormality, které mohou vést k následujícím důsledkům: zvýšená účast ve studii nebo rizika související s drogami nebo interference s interpretací výsledků studie a zkoušející je považuje za nezpůsobilé k účasti ve studii