Badanie kadonilimabu w połączeniu z regorafenibem u pacjentów z zaawansowanym HCC

Główne kryteria włączenia:

1. Pacjenci, którzy mają podpisany ICF i są w stanie wykonać wizyty kontrolne i odpowiednie procedury wymagane w protokole
2. Wiek 18-75 lat
3. Histologicznie lub patologicznie potwierdzony rak wątrobowokomórkowy
4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadium B lub C lub CNLC IIb-IIIb, dla osób niekwalifikujących się do radykalnej operacji i/lub leczenia miejscowego
5. Wcześniej leczone celowaniem przeciwnaczyniowym w połączeniu z lub bez leków anty-PD-1/PD-L1 na HCC, z progresją choroby lub niemożliwą do zniesienia toksycznością
6. Wynik Child-Pugh ≤ 7
7. ECOG PS 0 lub 1
8. Co najmniej 1 zmiana mierzalna (zgodnie z RECIST 1.1)

9. Wystarczające funkcje narządów i szpiku kostnego, z wartościami badań laboratoryjnych w ciągu 7 dni przed rekrutacją, spełniające następujące wymagania (niedopuszczalne są składniki krwi, czynniki wzrostu komórek, albuminy i inne leki podawane dożylnie lub podskórnie w celu leczenia korekcyjnego w ciągu pierwszych 14 dni po otrzymaniu wyników badań laboratoryjnych). Konkretne informacje są następujące:

   1. Rutynowe badanie krwi: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 50×10^9/l; hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dl.
   2. Czynność wątroby: bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN; albumina surowicy ≥ 28 g/l;

   3. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny (CCr)

      ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta); wyniki badania moczu wykazujące białko w moczu < 2+; pacjenci, u których wyjściowe wyniki badania moczu wykażą białko ≥ 2+, powinni zostać poddani zbiórce moczu z 24-godzinnej zbiórki, a wynik oznaczenia ilościowego białka w 24-godzinnym badaniu powinien być < 1 g.

   4. Czynność krzepnięcia krwi: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN.
10. Szacowany czas przeżycia ≥ 12 tygodni.
11. Pacjentki w wieku rozrodczym lub pacjenci płci męskiej mający partnerki seksualne w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki

Główne kryteria wykluczenia:

1. Histologicznie/cytologicznie potwierdzony włóknisto-płytkowy rak wątrobowokomórkowy, mięsakowaty rak wątrobowokomórkowy i rak dróg żółciowych.
2. Historia encefalopatii wątrobowej lub przeszczepu wątroby.
3. Objawowy wysięk opłucnowy, wodobrzusze i wysięk osierdziowy, które wymagają drenażu.
4. Ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B lub C; DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) > 2000 IU/ml lub 10^4 kopii/ml; RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) > 10^3 kopii/ml; jednocześnie dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i przeciwciała anty-HCV. Osoby, które po nukleotydowym leczeniu przeciwwirusowym mają wskaźniki niższe od powyższych kryteriów, mogą zostać zapisane.
5. Obecność przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego.
6. Obecność krwawień z żylaków przełyku lub żołądka spowodowanych nadciśnieniem wrotnym w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Obecność znanych ciężkich (G3) żylaków w badaniu endoskopowym w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Dowody na nadciśnienie wrotne (w tym wykrycie splenomegalii w badaniach obrazowych) z wysokim ryzykiem krwawienia ocenionym przez badacza
7. Występowanie jakichkolwiek zagrażających życiu krwawień w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w tym konieczność transfuzji, operacji lub leczenia miejscowego oraz ciągła terapia farmakologiczna.
8. Wszelkie tętnicze/żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny mózgu, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich lub jakakolwiek inna poważna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie. Obecność implantowanego portu żylnego lub zakrzepicy pochodzącej z cewnika lub zakrzepicy żył powierzchownych, z wyjątkiem stabilnej zakrzepicy po konwencjonalnym leczeniu przeciwzakrzepowym. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie małych dawek heparyny drobnocząsteczkowej (np. enoksaparyny 40 mg/dobę).
9. Zajęcie zarówno głównej żyły wrotnej, jak i lewej i prawej gałęzi przez skrzeplinę nowotworową żyły wrotnej lub jednocześnie głównego pnia i żyły krezkowej górnej. Obecność skrzepliny guza w żyle głównej dolnej.
10. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe powyżej 140 mmHg lub rozkurczowe powyżej 90 mmHg) po optymalnym leczeniu medycznym, kryzys nadciśnieniowy w wywiadzie lub encefalopatia nadciśnieniowa.
11. Toksyczność (z wyłączeniem łysienia, zdarzeń nieistotnych klinicznie i bezobjawowych nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych) spowodowana wcześniejszą terapią, która nie została jeszcze sprowadzona do stopnia 0 lub 1 (wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, wersja 5.0 (NCI CTCAE, wersja 5.0)) przed pierwszą dawką badanych leków.
12. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA).
13. Poważna tendencja do krwotoków lub koagulopatia lub aktualnie poddawana leczeniu trombolitycznemu.
14. Przebyta perforacja i/lub przetoka przewodu pokarmowego, niedrożność jelit (w tym niecałkowita niedrożność jelit wymagająca żywienia pozajelitowego), rozległa resekcja jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z towarzyszącą przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka w ciągu ostatnie 6 miesięcy.
15. Historia lub obecne doświadczenie zwłóknienia płuc i takich chorób płuc, jak śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, polekowe zapalenie płuc i ciężkie upośledzenie czynności płuc.
16. Aktywne lub słabo kontrolowane klinicznie ciężkie zakażenia.
17. Zakażone ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (pozytywne przeciwciała HIV 1/2) i znane zakażenie kiłą wymagające leczenia.
18. Obecność aktywnych chorób autoimmunologicznych wymagających leczenia ogólnoustrojowego (np. stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed podaniem pierwszej dawki.
19. Otrzymanie poważnej operacji (kraniotomii, torakotomii lub laparotomii) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub z niezagojonymi ranami, owrzodzeniami lub złamaniami.
20. niekontrolowane/niemożliwe do skorygowania zaburzenia metaboliczne, inne niezłośliwe choroby narządów, choroby ogólnoustrojowe lub wtórne choroby nowotworowe, które mogą powodować stosunkowo wysokie ryzyko medyczne i/lub niepewność oceny przeżycia, które według oceny badacza nie nadają się do włączenia do badania; inne okoliczności, które według oceny badacza nie nadają się do włączenia do badania.
21. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.
22. Ostre lub przewlekłe choroby, zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą prowadzić do następujących konsekwencji: zwiększonego udziału w badaniu lub ryzyka związanego z narkotykami lub zakłócania interpretacji wyników badania i uznane za niekwalifikujące się do udziału w badaniu przez badacza