Um estudo de cadonilimabe combinado com regorafenibe em pacientes com CHC avançado

Principais Critérios de Inclusão:

1. Pacientes que assinaram o TCLE e são capazes de realizar visitas de acompanhamento e procedimentos relevantes exigidos no protocolo
2. Idade 18-75
3. Carcinoma hepatocelular confirmado histologicamente ou patologicamente
4. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) estágio de B ou C ou CNLC IIb-IIIb, para aqueles inadequados para cirurgia radical e/ou tratamento local
5. Anteriormente tratado com direcionamento antivascular combinado com ou sem agentes anti-PD-1/PD-L1 para CHC, com progressão da doença ou toxicidade intolerável
6. Pontuação de Child-Pugh ≤ 7
7. ECOG PS de 0 ou 1
8. Pelo menos 1 lesão mensurável (de acordo com RECIST1.1)

9. Funções de órgãos e medula óssea suficientes, com valores de exames laboratoriais dentro de 7 dias antes da inscrição atendendo aos seguintes requisitos (sem componentes sanguíneos, fatores de crescimento celular, albumina e outras drogas por via intravenosa ou subcutânea são permitidos para tratamento de correção nos primeiros 14 dias após a obtenção dos resultados dos exames laboratoriais). As informações específicas são as seguintes:

   1. Exame de sangue de rotina: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^9/L; contagem de plaquetas (PLT) ≥ 50× 10^9/L; hemoglobina (HGB) ≥ 9,0 g/dL.
   2. Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN; albumina sérica ≥ 28 g/L;

   3. Função renal: creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina (CCr)

      ≥ 60 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault); resultados de urinálise mostrando proteína na urina < 2+; pacientes cujos resultados basais de urinálise mostram proteína na urina ≥ 2+ devem ser submetidos à coleta de urina de 24 horas e o resultado do teste de quantificação de proteína na urina de 24 horas deve ser < 1 g.

   4. Função de coagulação sanguínea: razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN.
10. Sobrevida estimada ≥ 12 semanas.
11. Pacientes do sexo feminino em idade fértil ou pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais do sexo feminino em idade reprodutiva devem tomar medidas contraceptivas eficazes durante todo o tratamento e 6 meses após a última dose

Principais Critérios de Exclusão:

1. Carcinoma hepatocelular fibrolamelar confirmado histologicamente/citologicamente, carcinoma hepatocelular sarcomatoide e colangiocarcinoma.
2. História de encefalopatia hepática ou transplante de fígado.
3. Derrame pleural sintomático, ascite e derrame pericárdico que requerem drenagem.
4. Infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B ou C; DNA do vírus da hepatite B (HBV) > 2.000 UI/mL ou 10^4 cópias/mL; ARN do vírus da hepatite C (HCV) > 10^3 cópias/mL; antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) e anticorpo anti-HCV positivo simultaneamente. Aqueles que possuem os indicadores abaixo dos critérios acima após o tratamento antiviral de nucleotídeos podem ser inscritos.
5. Presença de metástase para o sistema nervoso central.
6. Presença de eventos hemorrágicos de varizes esofágicas ou gástricas causadas por hipertensão portal nos últimos 6 meses. Presença de varizes graves conhecidas (G3) na endoscopia até 3 meses antes da primeira dose. Evidência de hipertensão portal (incluindo o achado de esplenomegalia em estudos de imagem) com alto risco de sangramento avaliado pelo investigador
7. Presença de qualquer evento hemorrágico com risco de vida nos últimos 3 meses, incluindo necessidade de transfusão, cirurgia ou tratamento local e terapia medicamentosa contínua.
8. Qualquer evento tromboembólico arterial/venoso dentro de 6 meses, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico cerebral transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou qualquer outro histórico de tromboembolismo grave. Presença de porta venosa implantável ou trombose derivada de cateter, ou trombose venosa superficial, exceto trombose estável após o tratamento de anticoagulação convencional. O uso profilático de heparina de baixo peso molecular em baixa dose (por exemplo, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido.
9. Envolvimento da veia porta principal e dos ramos esquerdo e direito por trombo tumoral da veia porta, ou do tronco principal e da veia mesentérica superior simultaneamente. Presença de trombo tumoral de veia cava inferior.
10. Hipertensão não controlada (sistólica maior que 140 mmHg ou diastólica maior que 90 mmHg) após o tratamento médico ideal, história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
11. Toxicidade (excluindo alopecia, eventos não clinicamente significativos e anormalidades laboratoriais assintomáticas) causada por terapia anterior que ainda não foi resolvida para grau 0 ou 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events V5.0 (NCI CTCAE V5.0)) antes da primeira dose dos medicamentos do estudo.
12. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA Classe II-IV).
13. Tendência hemorrágica grave ou coagulopatia, ou atualmente recebendo terapia trombolítica.
14. História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula, história de obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta requerendo nutrição parenteral), ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado acompanhada de diarreia crônica), doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crônica dentro últimos 6 meses.
15. História ou experiência atual de fibrose pulmonar e doenças pulmonares como pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia relacionada a drogas e função pulmonar gravemente prejudicada.
16. Infecções graves ativas ou mal controladas clinicamente.
17. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpo HIV 1/2 positivo) e infecção conhecida por sífilis que requer tratamento.
18. Presença de doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico (por exemplo, uso de drogas modificadoras da doença, corticosteroides ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose.
19. Recebimento de cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes da primeira dose ou com feridas não cicatrizadas, úlceras ou fraturas.
20. Distúrbios metabólicos não controlados/incorrigíveis, outras doenças orgânicas não malignas, doenças sistêmicas ou doenças secundárias relacionadas ao câncer com o potencial de causar um risco médico relativamente alto e/ou incertezas na avaliação da sobrevida inadequadas para inscrição do sujeito, conforme julgado pelo investigador; outras circunstâncias inadequadas para a inscrição do sujeito, conforme julgado pelo investigador.
21. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
22. Doenças agudas ou crônicas, distúrbios psiquiátricos ou anormalidades laboratoriais que podem levar às seguintes consequências: aumento da participação no estudo ou riscos relacionados a medicamentos, ou interferência na interpretação dos resultados do estudo e considerados inelegíveis para participar do estudo pelo investigador