Perorální azacitidin v kombinaci s venetoclaxem u dříve neléčených vysoce rizikových myelodysplastických syndromů

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty nebo jejich zákonně zmocnění zástupci (je-li to povoleno místními předpisy) musí porozumět a dobrovolně podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu (ICF) s uvedením vyšetřovací povahy studie, schváleného nezávislou etickou komisí (EC)/interní kontrolní radou (IRB). ), před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii.
2. Věk ≥ 18 let k datu podpisu ICF.
3. Diagnóza myelodysplastických syndromů (MDS) podle klasifikace WHO (Světová zdravotnická organizace) 2016 s přítomností < 20 % blastů kostní dřeně na aspirát kostní dřeně při screeningu, potvrzená místním vyšetřovatelem s MDS s vyšším rizikem (HR-MDS), založeno na revidovaném mezinárodním prognostickém skórovacím systému (IPSS-R) >3 (střední, vysoké nebo velmi vysoké) a procento výbuchu 10 nebo více.
4. Dříve neléčená HR-MDS: žádná předchozí léčba MDS žádnými hypomethylačními činidly (azacitidin nebo decitabin), chemoterapií, transplantací allo-hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo experimentální látkou. Všechny ostatní léčby nejsou považovány za předchozí léčbu.
5. Není okamžitě způsobilý pro allo-HSCT nebo intenzivní chemoterapii v době screeningu kvůli individuálním klinickým faktorům, jako je věk, komorbidity a výkonnostní stav, dostupnost dárce.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Celkový počet bílých krvinek (WBC) ≤ 10 G/l; Léčba hydroxymočovinou je povolena ke snížení WBC k dosažení tohoto kritéria pro zařazení a bude ukončena alespoň 48 hodin před zahájením léčby.

8. Přiměřená funkce jater, jak je prokázáno:

   • Sérová alanintransamináza (ALT) < 3,0 × horní hranice normy [ULN];
   • Sérová aspartáttransamináza (AST) < 3,0 × ULN;
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 2,0 × ULN (kromě situace v případě izolovaného Gilbertova syndromu, kde účastníci mohou být zahrnuti pouze s celkovým bilirubinem ≤ 3,0 × ULN)
9. Přiměřená funkce ledvin s vypočtenou clearance kreatininu ≥ 40 ml/min/1,73 m² (odhad založený na vzorci Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) nebo CKD-EPI, místní laboratoří).
10. Účastník je schopen komunikovat se zkoušejícím a má schopnost dodržovat požadavky postupů studie, je k dispozici pro pravidelné odběry krve, hodnocení související se studií, včetně aspirátů kostní dřeně a vhodný klinický management v ošetřujícím ústavu po dobu trvání studie. studie.

11. Žena v plodném věku (FCBP) je žena, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje plodnost potenciál) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících). FCBP musí souhlasit s podstoupením těhotenského testu pod lékařským dohledem před zahájením studovaného léku, v průběhu studie a po ukončení studijní terapie:

    • Před zahájením studijní terapie si udělejte jeden negativní těhotenský test ověřený zkoušejícím. První těhotenský test bude proveden při screeningu (do 3 dnů před prvním podáním studovaného léku) a negativní močový test před zahájením všech následujících cyklů. To platí i v případě, že účastník praktikuje skutečnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu nebo souhlasí s užíváním a je schopen bez přerušení dodržovat vysoce účinnou antikoncepci, 28 dní před zahájením hodnoceného přípravku, během studijní terapie (včetně přerušení dávkování) a po dobu 6 měsíce po poslední dávce přípravku Onureg nebo alespoň 1 měsíc po poslední dávce venetoklaxu, podle toho, co nastane později nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy.
    • Pacientky jsou buď po menopauze, bez menstruace po dobu > 2 let, chirurgicky sterilizované nebo jsou ochotné používat 2 adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce k zabránění otěhotnění nebo souhlasí s tím, že se zdrží otěhotnění po celou dobu studie, počínaje návštěvou 1. Ženy v reprodukčním věku potenciální i plodní muži a jejich partnerky, které jsou ženami s reprodukčním potenciálem, musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat dvě vysoce účinné formy antikoncepce od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během studie a po dobu 6 měsíců (ženy a muži ) po poslední dávce léčby.
12. Mužští účastníci musí praktikovat skutečnou abstinenci (která musí být kontrolována každý měsíc) nebo souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce po dobu trvání studie. Muži by měli být upozorněni, aby nezplodili dítě během léčby a 3 měsíce po studii. Muži musí souhlasit s tím, že se před zahájením léčby seznámí s postupy pro uchování spermií.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba MDS, jakákoliv schválená nebo zkoušená antineoplastika nebo radioterapie < 28 dní před zahájením studijní léčby.

2. Předchozí diagnóza:

   • MDS vyvíjející se z již existujícího myeloproliferativního novotvaru (MPN)
   • MDS/MPN včetně chronické myelomonocytární leukémie (CMML), atypické chronické myeloidní leukémie (aCML), juvenilní myelomonocytární leukémie (JMML) a neklasifikovatelné MDS/MPN.
3. Účastník má aktivní, nekontrolovanou systémovou houbovou, bakteriální nebo virovou infekci. Účastník by měl být afebrilní a bez antibiotik po dobu alespoň 72 hodin a bez antimykotik po dobu 7 dnů. V případě předchozí infekce SARS-CoV-2 musí příznaky zcela vymizet a na základě posouzení zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem neexistují žádné následky, které by pacienta vystavily vyššímu riziku, že bude dostávat hodnocenou léčbu.
4. Anamnéza klinicky významných zdravotních stavů, laboratorní abnormality, psychiatrické onemocnění nebo jakýkoli jiný důvod, o kterém výzkumník usoudí, že by narušoval účast subjektu v této studii, učinil by subjekt nevhodným kandidátem pro podávání studovaného léku nebo předurčuje účastníka k vysokému riziku nedodržování předpisů s protokolem.

5. Anamnéza aktivní malignity během posledního roku před screeningem, s výjimkou:

   • Adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku
   • Adekvátně léčený bazocelulární karcinom nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže
   • Asymptomatický karcinom prostaty bez známého metastatického onemocnění a bez nutnosti terapie.

   Mohli by být zařazeni pacienti s probíhající hormonální terapií.

6. Účastník dostával silné nebo středně silné inhibitory nebo induktory CYP3A nebo inhibitory p-gp během 7 dnů před zahájením studijní léčby s prodlouženou léčbou požadovanou bez terapeutických alternativ. Azoly jsou jedinou výjimkou a mohou být povoleny po cyklu 1 podle uvážení výzkumníka a povedou ke snížení dávky venetoklaxu.
7. Konzumujte grapefruitové produkty, sevillské pomeranče nebo starfruit do 3 dnů před první dávkou venetoklaxu.
8. Obdrželi živé atenuované vakcíny před zahájením studijní léčby.
9. Anamnéza klinicky významného (podle posouzení zkoušejícího) zneužívání drog nebo alkoholu během posledních 6 měsíců.
10. Stavy, které by mohly interferovat s absorpcí léku, včetně syndromu krátkého střeva, dysfagie, gastroparézy nebo jiných stavů, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně.
11. Účastník má nekontrolovanou hypertenzi (systolický krevní tlak [TK] > 180 mmHg nebo diastolický TK > 100 mmHg) nebo nebyl stabilní alespoň 1 měsíc před léčbou.

12. Významné aktivní srdeční onemocnění během předchozích 6 měsíců před podpisem ICF, včetně:

    • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
    • Nestabilní angina pectoris nebo angina pectoris vyžadující chirurgický nebo lékařský zákrok
    • Významná srdeční arytmie
    • A/nebo infarkt myokardu
13. Účastnicí je těhotná nebo kojící žena.
14. Účastník věděl nebo má podezření na přecitlivělost na kteroukoli složku přidělené studijní léčby.
15. Pozitivní výsledek(y) testu na virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV). Zúčastnit se mohou jedinci se sérologickým důkazem předchozího očkování proti viru hepatitidy B (tj. negativní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg], pozitivní povrchové protilátky proti hepatitidě B [HBs] a protilátka proti jádrové hepatitidě B [HBc] negativní).
16. Absence sociálního zabezpečení.