Azacitidina orale in combinazione con Venetoclax nelle sindromi mielodisplastiche ad alto rischio precedentemente non trattate

Criterio di inclusione:

1. I soggetti o il loro rappresentante legalmente autorizzato (se consentito dalle normative locali) devono comprendere e firmare volontariamente e datare un modulo di consenso informato (ICF) che indica la natura investigativa dello studio, approvato da un comitato etico indipendente (CE)/Comitato di revisione interna (IRB) ), prima dell'inizio di qualsiasi procedura di screening o di studio specifico.
2. Età ≥ 18 anni alla data di sottoscrizione dell'ICF.
3. Diagnosi di sindromi mielodisplastiche (MDS) secondo la classificazione dell'OMS (Organizzazione mondiale della sanità) del 2016, con presenza di <20% di blasti midollari per aspirato midollare allo screening, confermata dall'investigatore locale con MDS ad alto rischio (HR-MDS), sulla base dell'International Prognostic Scoring System (IPSS-R) rivisto >3 (intermedio, alto o molto alto) e una percentuale di blasti di 10 o più.
4. HR-MDS precedentemente non trattata: nessuna precedente terapia per MDS con agenti ipometilanti (azacitidina o decitabina), chemioterapia, trapianto di cellule staminali allo-ematopoietiche (HSCT) o agente sperimentale. Tutti gli altri trattamenti non sono considerati terapia precedente.
5. Non immediatamente idoneo per allo-HSCT o chemioterapia intensiva al momento dello screening a causa di fattori clinici individuali quali età, comorbidità e performance status, disponibilità del donatore.
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Conta totale dei globuli bianchi (WBC) ≤ 10 G/L; Il trattamento con idrossiurea è consentito per abbassare i globuli bianchi per raggiungere questo criterio di inclusione e sarà interrotto almeno 48 ore prima dell'inizio del trattamento.

8. Adeguate funzioni epatiche come dimostrato da:

   • Alanina transaminasi sierica (ALT) < 3,0 × limite superiore della norma [ULN];
   • Aspartato transaminasi sierica (AST) < 3,0 × ULN;
   • Bilirubina totale sierica ≤ 2,0 × ULN (eccetto nel contesto della sindrome di Gilbert isolata, in cui i partecipanti possono essere inclusi solo con bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN)
9. Funzionalità renale adeguata con clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min/1,73 m² (stima basata sulla formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) o CKD-EPI, da parte del laboratorio locale).
10. Il partecipante è in grado di comunicare con lo sperimentatore e ha la capacità di rispettare i requisiti delle procedure dello studio, disponibile per regolari prelievi di sangue, valutazioni correlate allo studio, inclusi aspirati di midollo osseo e gestione clinica appropriata presso l'istituto curante per la durata del studio.

11. Femmine potenzialmente fertili (FCBP) è una donna che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ooforectomia bilaterale, o 3) non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude la gravidanza potenziale) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi). FCBP deve accettare di sottoporsi a un test di gravidanza sotto controllo medico prima di iniziare il farmaco in studio, durante il corso dello studio e dopo la fine della terapia in studio:

    • Avere un test di gravidanza negativo come verificato dallo Sperimentatore prima di iniziare la terapia in studio. Il primo test di gravidanza verrà eseguito allo screening (entro 3 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio) e un test delle urine negativo prima di iniziare tutti i cicli successivi. Ciò si applica anche se il partecipante pratica una vera astinenza dal contatto eterosessuale o accetta di utilizzare, ed è in grado di rispettare una contraccezione altamente efficace senza interruzione, 28 giorni prima dell'inizio del prodotto sperimentale, durante la terapia in studio (comprese le interruzioni della dose) e per 6 mesi dopo l'ultima dose di Onureg, o almeno 1 mese dopo l'ultima dose di venetoclax, a seconda di quale data sia successiva o più lunga se richiesto dalle normative locali.
    • Le pazienti di sesso femminile sono in post-menopausa, prive di mestruazioni da > 2 anni, sterilizzate chirurgicamente o disposte a utilizzare 2 metodi contraccettivi di barriera adeguati per prevenire la gravidanza o accettano di astenersi dal rimanere incinta durante lo studio, a partire dalla Visita 1. uomini potenziali e fertili e le loro partner che sono femmine in età riproduttiva devono accettare di astenersi da rapporti sessuali o di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci dal momento del consenso informato, durante lo studio e per 6 mesi (femmine e maschi ) dopo l'ultima dose di trattamento.
12. I partecipanti di sesso maschile devono praticare una vera astinenza (che deve essere rivista su base mensile) o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per la durata dello studio. Gli uomini devono essere avvisati di non procreare durante il trattamento e per 3 mesi dopo lo studio. Gli uomini devono accettare di conoscere le procedure per la conservazione dello sperma prima di iniziare il trattamento.

Criteri di esclusione:

1. - Precedente trattamento per MDS, qualsiasi agente antineoplastico approvato o sperimentale o radioterapia <28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

2. Precedente diagnosi di:

   • MDS che evolve da una preesistente neoplasia mieloproliferativa (MPN)
   • MDS/MPN inclusa la leucemia mielomonocitica cronica (CMML), la leucemia mieloide cronica atipica (aCML), la leucemia mielomonocitica giovanile (JMML) e la MDS/MPN non classificabile.
3. - Il partecipante ha un'infezione fungina, batterica o virale sistemica attiva e incontrollata. Il partecipante deve essere afebbrile e senza antibiotici per almeno 72 ore e senza antimicotici per 7 giorni. In caso di precedente infezione da SARS-CoV-2, i sintomi devono essersi completamente risolti e, sulla base della valutazione dello sperimentatore in consultazione con il Medical Monitor, non vi sono sequele che espongano il paziente a un rischio più elevato di ricevere un trattamento sperimentale.
4. Storia di condizioni mediche clinicamente significative, anomalie di laboratorio, malattia psichiatrica o qualsiasi altro motivo che lo sperimentatore determina possa interferire con la partecipazione del soggetto a questo studio, renderebbe il soggetto un candidato non idoneo a ricevere il farmaco oggetto dello studio o predispone il partecipante ad un alto rischio di non conformità con il protocollo.

5. Storia di tumore maligno attivo nell'ultimo anno prima dello screening, ad eccezione di:

   • Carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato
   • Carcinoma basocellulare adeguatamente trattato o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
   • Carcinoma prostatico asintomatico senza malattia metastatica nota e senza necessità di terapia.

   Potrebbero essere inclusi i pazienti con horomonotherapy in corso.

6. - Il partecipante ha ricevuto inibitori o induttori del CYP3A forti o moderati o inibitori della p-gp entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio con trattamento prolungato richiesto senza alternative terapeutiche. Gli azoli sono l'unica eccezione e possono essere consentiti dopo il ciclo 1 a discrezione dello sperimentatore e comporteranno una riduzione della dose di venetoclax.
7. Consumo di prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia o carambola entro 3 giorni prima della prima dose di venetoclax.
8. Ricevuti vaccini vivi attenuati prima dell'inizio del trattamento in studio.
9. Storia di abuso di droghe o alcol clinicamente significativo (secondo il giudizio dello sperimentatore) negli ultimi 6 mesi.
10. Condizioni che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco, tra cui sindrome dell'intestino corto, disfagia, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale.
11. - Il partecipante ha ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica [PA] > 180 mmHg o PA diastolica > 100 mmHg) o non è stata stabile per almeno 1 mese prima del trattamento.

12. Cardiopatia attiva significativa nei 6 mesi precedenti la firma dell'ICF, tra cui:

    • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
    • Angina instabile o angina che richiede un intervento chirurgico o medico
    • Aritmia cardiaca significativa
    • E/o infarto del miocardio
13. Il partecipante è una donna incinta o in allattamento.
14. - Il partecipante ha saputo o sospettato di avere ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti dei trattamenti dello studio assegnati.
15. Risultati positivi del test per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). Possono partecipare i soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro il virus dell'epatite B (cioè antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] negativo, anticorpo di superficie anti-epatite B [HBs] positivo e anticorpo anti-epatite B core [HBc] negativo).
16. Assenza di affiliazione previdenziale.