Oral azacitidin kombineret med Venetoclax ved tidligere ubehandlede højrisiko-myelodysplastiske syndromer

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner eller deres juridisk autoriserede repræsentant (hvis det er tilladt i henhold til lokale bestemmelser) skal forstå og frivilligt underskrive og datere en Informed Consent Form (ICF), der angiver undersøgelsens karakter af undersøgelsen, godkendt af en uafhængig etisk komité (EC)/Internt Review Board (IRB) ), før påbegyndelse af enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Alder ≥ 18 år på datoen for underskrivelsen af ​​ICF.
3. Diagnose af myelodysplastiske syndromer (MDS) i henhold til 2016 WHO (World Health Organization) klassifikationen, med tilstedeværelse af < 20 % knoglemarvsblaster pr. knoglemarvsaspirat ved screening, bekræftet af lokal investigator med højere risiko MDS (HR-MDS), baseret på det reviderede International Prognostic Scoring System (IPSS-R) >3 (middel, høj eller meget høj) og en eksplosionsprocent på 10 eller mere.
4. Tidligere ubehandlet HR-MDS: ingen forudgående behandling for MDS med hypomethylerende midler (azacitidin eller decitabin), kemoterapi, allo-hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) eller eksperimentelt middel. Alle andre behandlinger betragtes ikke som forudgående behandling.
5. Ikke umiddelbart kvalificeret til allo-HSCT eller intensiv kemoterapi på screeningstidspunktet på grund af individuelle kliniske faktorer såsom alder, komorbiditeter og præstationsstatus, donortilgængelighed.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2.
7. Totalt antal hvide blodlegemer (WBC) ≤ 10 G/L; Behandling med hydroxyurinstof er tilladt for at sænke WBC for at nå dette inklusionskriterium og vil blive standset mindst 48 timer før behandlingsstart.

8. Tilstrækkelige leverfunktioner som vist ved:

   • Serumalanintransaminase (ALT) < 3,0 × øvre normalgrænse [ULN];
   • Serumaspartattransaminase (AST) < 3,0 × ULN;
   • Total bilirubin i serum ≤ 2,0 × ULN (undtagen i tilfælde af isoleret Gilbert syndrom, hvor deltagere kun må inkluderes med total bilirubin ≤ 3,0 x ULN)
9. Tilstrækkelig nyrefunktion med beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min/1,73 m² (estimering baseret på modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) formel eller CKD-EPI, af lokalt laboratorium).
10. Deltageren er i stand til at kommunikere med investigatoren og har evnen til at overholde kravene i undersøgelsesprocedurerne, der er tilgængelige for regelmæssig blodprøveudtagning, undersøgelsesrelaterede vurderinger, herunder knoglemarvsaspirater og passende klinisk styring på den behandlende institution i varigheden af undersøgelse.

11. Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP) er en kvinde, der: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke fødsel potentiale) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder). FCBP skal acceptere at gennemgå en lægelig overvåget graviditetstest før påbegyndelse af studielægemidlet, i løbet af undersøgelsen og efter afslutningen af ​​studieterapien:

    • Få en negativ graviditetstest som verificeret af investigator før start af studieterapi. Den første graviditetstest vil blive udført ved screening (inden for 3 dage før indgivelse af første studielægemiddel), og en negativ urintest før start af alle efterfølgende cyklusser. Dette gælder, selvom deltageren praktiserer ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt eller accepterer at bruge og være i stand til at overholde højeffektiv prævention uden afbrydelse, 28 dage før start af forsøgsproduktet, under studiebehandlingen (inklusive dosisafbrydelser) og i 6 måneder efter sidste dosis af Onureg eller mindst 1 måned efter den sidste dosis venetoclax, alt efter hvad der er senere eller længere, hvis det kræves af lokale regler.
    • Kvindelige patienter er enten postmenopausale, fri for menstruation i > 2 år, kirurgisk steriliserede eller villige til at bruge 2 passende barriere-præventionsmetoder for at forhindre graviditet eller accepterer at afstå fra at blive gravide under hele undersøgelsen, startende med besøg 1. Kvinder i reproduktiv potentielle såvel som fertile mænd og deres partnere, som er kvinder med reproduktionspotentiale, skal acceptere at afholde sig fra samleje eller at bruge to yderst effektive former for prævention fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke, under undersøgelsen og i 6 måneder (kvinder og mænd ) efter den sidste dosis af behandlingen.
12. Mandlige deltagere skal praktisere ægte afholdenhed (som skal gennemgås på månedsbasis) eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed. Mænd bør rådes til ikke at få et barn, mens de er i behandling og i 3 måneder efter undersøgelsen. Mænd skal acceptere at lære om procedurerne for konservering af sæd, før behandlingen påbegyndes.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling for MDS, alle godkendte eller afprøvende antineoplastiske midler eller strålebehandling < 28 dage før starten af ​​studiebehandlingen.

2. Tidligere diagnose af:

   • MDS, der udvikler sig fra en allerede eksisterende myeloproliferativ neoplasma (MPN)
   • MDS/MPN inklusive kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), atypisk kronisk myeloid leukæmi (aCML), juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML) og uklassificerbar MDS/MPN.
3. Deltageren har en aktiv, ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel eller virusinfektion. Deltageren skal være afebril og have antibiotika i mindst 72 timer og ikke svampemidler i 7 dage. I tilfælde af tidligere SARS-CoV-2-infektion skal symptomerne være fuldstændigt forsvundet, og baseret på Investigators vurdering i samråd med Medical Monitor er der ingen følgesygdomme, der ville sætte patienten i en højere risiko for at modtage udredningsbehandling.
4. Anamnese med klinisk signifikante medicinske tilstande, laboratorieabnormiteter, psykiatrisk sygdom eller enhver anden grund, som investigator vurderer ville forstyrre forsøgspersonens deltagelse i denne undersøgelse, ville gøre forsøgspersonen til en uegnet kandidat til at modtage undersøgelseslægemiddel eller disponere deltageren for høj risiko for manglende overholdelse med protokollen.

5. Anamnese med aktiv malignitet inden for det seneste år før screening, med undtagelse af:

   • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ af livmoderhalsen
   • Tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden
   • Asymptomatisk prostatacancer uden kendt metastatisk sygdom og uden behov for behandling.

   Patienter med igangværende horomonoterapi kunne inkluderes.

6. Deltageren har modtaget stærke eller moderate CYP3A-hæmmere eller -inducere eller p-gp-hæmmere inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling med længerevarende behandling påkrævet uden terapeutiske alternativer. Azoler er den eneste undtagelse og kan tillades efter cyklus 1 efter undersøgerens skøn og vil resultere i venetoclax-dosisreduktion.
7. Indtagelse af grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller starfruit inden for 3 dage før første dosis venetoclax.
8. Modtog levende svækkede vacciner før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
9. Anamnese med klinisk signifikant (efter efterforskerens vurdering) stof- eller alkoholmisbrug inden for de sidste 6 måneder.
10. Tilstande, der kan interferere med lægemiddelabsorption, herunder kort tarmsyndrom, dysfagi, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelse eller gastrointestinal absorption af lægemidler, der administreres oralt.
11. Deltageren har ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] > 180 mmHg eller diastolisk BP > 100 mmHg) eller har ikke været stabil i mindst 1 måned før behandling.

12. Betydelig aktiv hjertesygdom inden for de seneste 6 måneder forud for underskrivelse af ICF, herunder:

    • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
    • Ustabil angina eller angina, der kræver kirurgisk eller medicinsk indgreb
    • Betydelig hjertearytmi
    • Og/eller myokardieinfarkt
13. Deltageren er en gravid eller ammende kvinde.
14. Deltageren har kendt eller mistænkt for at have overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i de tildelte undersøgelsesbehandlinger.
15. Positive testresultater for humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Personer med serologiske beviser på forudgående vaccination mod hepatitis B-virus (dvs. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] negativ, anti-hepatitis B overflade [HBs] antistof positiv og anti-hepatitis B kerne [HBc] antistof negativ) kan deltage.
16. Manglende socialsikringstilknytning.