Oraal azacitidine gecombineerd met venetoclax bij niet eerder behandelde myelodysplastische syndromen met een hoger risico

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen of hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (indien toegestaan ​​volgens lokale regelgeving) moeten een Informed Consent Form (ICF) begrijpen en vrijwillig ondertekenen en dateren, waarin het onderzoekskarakter van het onderzoek wordt aangegeven, goedgekeurd door een onafhankelijke ethische commissie (EC)/Internal Review Board (IRB). ), voorafgaand aan de start van enige screening of studiespecifieke procedures.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op de datum van ondertekening van de ICF.
3. Diagnose van myelodysplastische syndromen (MDS) volgens de classificatie van de WHO (Wereldgezondheidsorganisatie) uit 2016, met aanwezigheid van < 20% beenmergblasten per beenmergaspiraat bij screening, bevestigd door lokale onderzoeker met MDS met hoger risico (HR-MDS), gebaseerd op het herziene International Prognostic Scoring System (IPSS-R) >3 (gemiddeld, hoog of zeer hoog) en een explosiepercentage van 10 of meer.
4. Eerder onbehandeld HR-MDS: geen eerdere therapie voor MDS met hypomethylerende middelen (azacitidine of decitabine), chemotherapie, allo-hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) of experimenteel middel. Alle andere behandelingen worden niet als eerdere therapie beschouwd.
5. Niet onmiddellijk in aanmerking voor allo-HSCT of intensieve chemotherapie op het moment van screening vanwege individuele klinische factoren zoals leeftijd, comorbiditeiten en prestatiestatus, beschikbaarheid van donoren.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2.
7. Totaal aantal witte bloedcellen (WBC) ≤ 10 G/L; Behandeling met hydroxyurea mag de WBC verlagen om dit inclusiecriterium te bereiken en zal ten minste 48 uur voor aanvang van de behandeling worden stopgezet.

8. Adequate leverfuncties zoals blijkt uit:

   • Serum alaninetransaminase (ALAT) < 3,0 × bovengrens van normaal [ULN];
   • Serumaspartaattransaminase (AST) < 3,0 × ULN;
   • Serum totaal bilirubine ≤ 2,0 × ULN (behalve in de setting van geïsoleerd Gilbert-syndroom, waar deelnemers alleen mogen worden opgenomen met totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN)
9. Adequate nierfunctie met berekende creatinineklaring ≥ 40 ml/min/1,73 m² (schatting gebaseerd op Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-formule of CKD-EPI, door lokaal laboratorium).
10. Deelnemer is in staat om te communiceren met de onderzoeker en heeft de mogelijkheid om te voldoen aan de vereisten van de onderzoeksprocedures, beschikbaar voor regelmatige bloedafname, studiegerelateerde beoordelingen, inclusief beenmergaspiraten en geschikt klinisch management in de behandelende instelling voor de duur van de studie.

11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP) is een vrouw die: 1) op een gegeven moment menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan, of 3) niet van nature postmenopauzaal is (amenorroe na kankertherapie sluit het krijgen van kinderen niet uit). mogelijk) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (dwz heeft op enig moment in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden menstruatie gehad). FCBP moet akkoord gaan met het ondergaan van een zwangerschapstest onder medisch toezicht voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens de studie en na het einde van de studietherapie:

    • Zorg voor één negatieve zwangerschapstest zoals geverifieerd door de onderzoeker voordat u met de studietherapie begint. De eerste zwangerschapstest zal worden uitgevoerd bij de screening (binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel) en een negatieve urinetest voordat alle volgende cycli worden gestart. Dit geldt zelfs als de deelnemer echte onthouding van heteroseksueel contact beoefent of ermee instemt om zeer effectieve anticonceptie zonder onderbreking te gebruiken, 28 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksproduct, tijdens de studietherapie (inclusief dosisonderbrekingen), en gedurende 6 maanden na de laatste dosis Onureg, of ten minste 1 maand na de laatste dosis venetoclax, afhankelijk van wat later of langer is indien vereist door lokale regelgeving.
    • Vrouwelijke patiënten zijn ofwel postmenopauzaal, > 2 jaar vrij van menstruatie, chirurgisch gesteriliseerd of bereid om 2 adequate barrièremethodes van anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen of om af te zien van zwangerschap tijdens het onderzoek, te beginnen met bezoek 1. zowel potentiële als vruchtbare mannen en hun partners die vrouwelijk zijn en reproductief potentieel hebben, moeten ermee instemmen zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van het geven van geïnformeerde toestemming, tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden (vrouwen en mannen ) na de laatste behandelingsdosis.
12. Mannelijke deelnemers moeten echte onthouding beoefenen (die maandelijks moet worden herzien) of ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek. Mannen moeten worden geadviseerd geen kind te verwekken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de studie. Mannen moeten ermee instemmen om meer te weten te komen over de procedures voor het bewaren van sperma voordat ze met de behandeling beginnen.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling voor MDS, alle goedgekeurde of experimentele antineoplastische middelen of radiotherapie < 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.

2. Eerdere diagnose van:

   • MDS evolueert van een reeds bestaand myeloproliferatief neoplasma (MPN)
   • MDS/MPN waaronder chronische myelomonocytaire leukemie (CMML), atypische chronische myeloïde leukemie (aCML), juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) en niet-classificeerbare MDS/MPN.
3. Deelnemer heeft een actieve, ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie. De deelnemer moet koortsvrij zijn en gedurende ten minste 72 uur geen antibiotica gebruiken en gedurende 7 dagen geen antischimmelmiddelen gebruiken. In het geval van een eerdere SARS-CoV-2-infectie moeten de symptomen volledig zijn verdwenen en op basis van de beoordeling door de onderzoeker in overleg met de medische monitor zijn er geen gevolgen waardoor de patiënt een hoger risico loopt om een ​​onderzoeksbehandeling te krijgen.
4. Geschiedenis van klinisch significante medische aandoeningen, laboratoriumafwijkingen, psychiatrische ziekte of enige andere reden waarvan de onderzoeker vaststelt dat deze de deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek zou verstoren, de proefpersoon een ongeschikte kandidaat zou maken om het onderzoeksgeneesmiddel te krijgen of de deelnemer vatbaar zou maken voor een hoog risico op niet-naleving met het protocol.

5. Geschiedenis van actieve maligniteit in het afgelopen jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van:

   • Adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals
   • Adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid
   • Asymptomatische prostaatkanker zonder bekende uitgezaaide ziekte en zonder noodzaak van therapie.

   Patiënten met lopende horomonotherapie kunnen worden opgenomen.

6. Deelnemer heeft sterke of matige CYP3A-remmers of -inductoren of p-gp-remmers gekregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling met langdurige behandeling vereist zonder therapeutische alternatieven. Azols zijn de enige uitzondering en kunnen na cyclus 1 worden toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker en zullen leiden tot dosisverlaging van venetoclax.
7. Consumptie van grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen of sterfruit binnen 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis venetoclax.
8. Ontvangen levende verzwakte vaccins voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
9. Geschiedenis van klinisch significant (volgens het oordeel van de onderzoeker) drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen 6 maanden.
10. Aandoeningen die de absorptie van geneesmiddelen kunnen verstoren, waaronder het kortedarmsyndroom, dysfagie, gastroparese of andere aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken.
11. Deelnemer heeft ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] > 180 mmHg of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) of is gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de behandeling niet stabiel geweest.

12. Significante actieve hartziekte in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan ondertekening van de ICF, waaronder:

    • New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen
    • Onstabiele angina pectoris of angina pectoris die een chirurgische of medische ingreep vereist
    • Aanzienlijke hartritmestoornissen
    • En/of een hartinfarct
13. Deelnemer is een drachtige of zogende vrouw.
14. Van de deelnemer is bekend of vermoed dat hij overgevoelig is voor een van de componenten van de toegewezen onderzoeksbehandelingen.
15. Positieve testresultaten voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Proefpersonen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen het hepatitis B-virus (d.w.z. hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg] negatief, anti-hepatitis B-oppervlakte [HBs]-antilichaam positief en anti-hepatitis B-core [HBc] antilichaam negatief) kunnen deelnemen.
16. Afwezigheid van aansluiting bij de sociale zekerheid.