Oral azacitidin kombinert med Venetoclax ved tidligere ubehandlede myelodysplastiske syndromer med høyere risiko

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersoner eller deres lovlig autoriserte representant (hvis det er tillatt i henhold til lokale forskrifter) må forstå og frivillig signere og datere et Informed Consent Form (ICF) som indikerer undersøkelsens karakter av studien, godkjent av en uavhengig etisk komité (EC)/Internal Review Board (IRB) ), før oppstart av screening eller studiespesifikke prosedyrer.
2. Alder ≥ 18 år på datoen for signering av ICF.
3. Diagnose av myelodysplastiske syndromer (MDS) i henhold til 2016 WHO (World Health Organization) klassifisering, med tilstedeværelse av < 20 % benmargsblaster per benmargsaspirat ved screening, bekreftet av lokal etterforsker med høyere risiko MDS (HR-MDS), basert på det reviderte International Prognostic Scoring System (IPSS-R) >3 (middels, høy eller svært høy) og en eksplosjonsprosent på 10 eller mer.
4. Tidligere ubehandlet HR-MDS: ingen tidligere behandling for MDS med noen hypometylerende midler (azacitidin eller decitabin), kjemoterapi, allo-hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) eller eksperimentelt middel. Alle andre behandlinger regnes ikke som tidligere behandling.
5. Ikke umiddelbart kvalifisert for allo-HSCT eller intensiv kjemoterapi på tidspunktet for screening på grunn av individuelle kliniske faktorer som alder, komorbiditeter og ytelsesstatus, donortilgjengelighet.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2.
7. Totalt antall hvite blodlegemer (WBC) ≤ 10 G/L; Behandling med hydroksyurea er tillatt for å senke WBC for å nå dette inklusjonskriteriet og vil bli stoppet minst 48 timer før behandlingsstart.

8. Tilstrekkelig leverfunksjon som demonstrert av:

   • Serumalanintransaminase (ALT) < 3,0 × øvre normalgrense [ULN];
   • Serumaspartattransaminase (AST) < 3,0 × ULN;
   • Totalt serumbilirubin ≤ 2,0 × ULN (bortsett fra ved isolert Gilbert-syndrom, hvor deltakere bare kan inkluderes med totalbilirubin ≤ 3,0 x ULN)
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon med beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min/1,73 m² (estimat basert på Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formel eller CKD-EPI, av lokalt laboratorium).
10. Deltakeren er i stand til å kommunisere med etterforskeren, og har evnen til å overholde kravene i studieprosedyrene, tilgjengelig for regelmessig blodprøvetaking, studierelaterte vurderinger, inkludert benmargsaspirater og passende klinisk behandling ved den behandlende institusjonen i løpet av varigheten av studere.

11. Kvinner i fertil alder (FCBP) er en kvinne som: 1) har oppnådd menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) ikke har vært naturlig postmenopausal (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fødsel potensielt) i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene). FCBP må godta å gjennomgå en medisinsk overvåket graviditetstest før start av studiemedisin, i løpet av studien og etter avsluttet studieterapi:

    • Ta en negativ graviditetstest som bekreftet av etterforskeren før du starter studieterapi. Den første graviditetstesten vil bli utført ved screening (innen 3 dager før første studielegemiddeladministrasjon), og en negativ urinprøve før alle påfølgende sykluser starter. Dette gjelder selv om deltakeren praktiserer ekte avholdenhet fra heteroseksuell kontakt eller samtykker i å bruke, og være i stand til å overholde svært effektiv prevensjon uten avbrudd, 28 dager før oppstart av undersøkelsesproduktet, under studieterapien (inkludert doseavbrudd), og i 6 måneder etter siste dose av Onureg, eller minst 1 måned etter siste dose med venetoclax, avhengig av hva som er senere eller lengre hvis det kreves av lokale forskrifter.
    • Kvinnelige pasienter er enten postmenopausale, fri for menstruasjon i > 2 år, kirurgisk steriliserte eller villige til å bruke 2 adekvate prevensjonsmetoder for å forhindre graviditet eller samtykker i å avstå fra å bli gravid gjennom hele studien, fra og med besøk 1. Kvinner i reproduktiv alder. potensielle så vel som fertile menn og deres partnere som er kvinner med reproduktivt potensial må godta å avstå fra samleie eller å bruke to svært effektive former for prevensjon fra tidspunktet for informert samtykke, under studien og i 6 måneder (kvinner og menn ) etter siste dose av behandlingen.
12. Mannlige deltakere må praktisere ekte avholdenhet (som må vurderes på månedlig basis) eller godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode i løpet av studien. Menn bør rådes til ikke å bli far til barn mens de får behandling og i 3 måneder etter studien. Menn må godta å lære om prosedyrene for bevaring av sæd før behandlingen starter.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling for MDS, eventuelle godkjente eller undersøkende antineoplastiske midler eller strålebehandling < 28 dager før start av studiebehandling.

2. Tidligere diagnose av:

   • MDS som utvikler seg fra en eksisterende myeloproliferativ neoplasma (MPN)
   • MDS/MPN inkludert kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), atypisk kronisk myeloid leukemi (aCML), juvenil myelomonocytisk leukemi (JMML) og uklassifiserbar MDS/MPN.
3. Deltakeren har en aktiv, ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon. Deltakeren bør være feberfri og av antibiotika i minst 72 timer og av soppdrepende midler i 7 dager. Ved tidligere SARS-CoV-2-infeksjon må symptomene være fullstendig forsvunnet, og basert på etterforskerens vurdering i samråd med Medical Monitor, er det ingen følgetilstander som vil sette pasienten i en høyere risiko for å motta undersøkelsesbehandling.
4. Anamnese med klinisk signifikante medisinske tilstander, laboratorieavvik, psykiatrisk sykdom eller annen grunn som etterforskeren fastslår vil forstyrre forsøkspersonens deltakelse i denne studien, vil gjøre forsøkspersonen til en uegnet kandidat til å motta studiemedisin eller disponerer deltakeren for høy risiko for manglende overholdelse med protokollen.

5. Historie om aktiv malignitet i løpet av det siste året før screening, med unntak av:

   • Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ av livmorhalsen
   • Tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden
   • Asymptomatisk prostatakreft uten kjent metastatisk sykdom og uten behov for behandling.

   Pasienter med pågående horomonoterapi kan inkluderes.

6. Deltakeren har mottatt sterke eller moderate CYP3A-hemmere eller -induktorer eller p-gp-hemmere innen 7 dager før oppstart av studiebehandling med langvarig behandling nødvendig uten terapeutiske alternativer. Azoler er det eneste unntaket og kan tillates etter syklus 1 etter utrederens skjønn og vil resultere i venetoclax-dosereduksjon.
7. Inntak av grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner eller starfruit innen 3 dager før første dose venetoclax.
8. Mottok levende svekkede vaksiner før oppstart av studiebehandling.
9. Anamnese med klinisk signifikant (i henhold til etterforskerens vurdering) narkotika- eller alkoholmisbruk i løpet av de siste 6 månedene.
10. Tilstander som kan forstyrre legemiddelabsorpsjonen, inkludert korttarmsyndrom, dysfagi, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt.
11. Deltakeren har ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] > 180 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) eller har ikke vært stabil i minst 1 måned før behandling.

12. Betydelig aktiv hjertesykdom i løpet av de siste 6 månedene før signering av ICF, inkludert:

    • New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt
    • Ustabil angina eller angina som krever kirurgisk eller medisinsk intervensjon
    • Betydelig hjertearytmi
    • Og/eller hjerteinfarkt
13. Deltakeren er en gravid eller ammende kvinne.
14. Deltakeren har kjent eller mistenkt å ha overfølsomhet overfor noen av komponentene i de tildelte studiebehandlingene.
15. Positive testresultater for humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot hepatitt B-virus (dvs. hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]-negativ, anti-hepatitt B-overflate-[HBs]-antistoff-positiv og anti-hepatitt B-kjerne-antistoff-negativ [HBc]-negativ) kan delta.
16. Fravær av trygdetilknytning.