Doustna azacytydyna w połączeniu z wenetoklaksem we wcześniej nieleczonych zespołach mielodysplastycznych wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy lub ich prawnie upoważnieni przedstawiciele (jeśli zezwalają na to lokalne przepisy) muszą zrozumieć i dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą Formularz świadomej zgody (ICF) wskazujący na eksperymentalny charakter badania, zatwierdzony przez niezależną Komisję Etyki (EC)/Wewnętrzną Komisję Rewizyjną (IRB) ), przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur przesiewowych lub specyficznych dla badań.
2. Wiek ≥ 18 lat w dniu podpisania ICF.
3. Rozpoznanie zespołów mielodysplastycznych (MDS) według klasyfikacji WHO (Światowej Organizacji Zdrowia) z 2016 r., z obecnością < 20% blastów w szpiku kostnym na aspirat szpiku kostnego podczas badania przesiewowego, potwierdzone przez lokalnego badacza z MDS podwyższonego ryzyka (HR-MDS), na podstawie zmienionego Międzynarodowego Systemu Skalowania Prognostycznego (IPSS-R) >3 (średni, wysoki lub bardzo wysoki) i odsetka wybuchów 10 lub więcej.
4. Wcześniej nieleczony HR-MDS: brak wcześniejszego leczenia MDS jakimkolwiek środkiem hipometylującym (azacytydyna lub decytabina), chemioterapią, przeszczepem allohematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) lub środkiem eksperymentalnym. Wszystkie inne terapie nie są uważane za wcześniejsze leczenie.
5. Niekwalifikujący się od razu do allo-HSCT lub intensywnej chemioterapii w czasie badania przesiewowego ze względu na indywidualne czynniki kliniczne, takie jak wiek, choroby współistniejące i stan sprawności, dostępność dawców.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Całkowita liczba białych krwinek (WBC) ≤ 10 G/l; Leczenie hydroksymocznikiem może obniżyć WBC w celu osiągnięcia tego kryterium włączenia i zostanie przerwane co najmniej 48 godzin przed rozpoczęciem leczenia.

8. Odpowiednie funkcje wątroby, o czym świadczą:

   • Transaminaza alaninowa w surowicy (AlAT) < 3,0 × górna granica normy [GGN];
   • Transaminaza asparaginianowa (AspAT) w surowicy < 3,0 × GGN;
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2,0 × ULN (z wyjątkiem izolowanego zespołu Gilberta, gdzie uczestnicy mogą być włączeni tylko z bilirubiną całkowitą ≤ 3,0 × ULN)
9. Odpowiednia czynność nerek z obliczonym klirensem kreatyniny ≥ 40 ml/min/1,73 m² (oszacowanie oparte na wzorze modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD) lub CKD-EPI, przeprowadzone przez lokalne laboratorium).
10. Uczestnik jest w stanie komunikować się z badaczem i jest w stanie spełnić wymagania procedur badawczych, dostępnych w zakresie regularnego pobierania krwi, ocen związanych z badaniem, w tym aspiratów szpiku kostnego i odpowiedniego zarządzania klinicznego w instytucji prowadzącej przez czas trwania badania badanie.

11. Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) to kobiety, które: 1) wystąpiły w pewnym momencie pierwszej miesiączki, 2) nie przeszły histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników, lub 3) nie były naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) potencjalnie) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy). FCBP musi wyrazić zgodę na poddanie się testowi ciążowemu pod nadzorem lekarza przed rozpoczęciem badania leku, w trakcie badania i po zakończeniu terapii w ramach badania:

    • Przed rozpoczęciem badanej terapii należy mieć jeden negatywny test ciążowy zweryfikowany przez badacza. Pierwszy test ciążowy zostanie wykonany podczas badania przesiewowego (w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszego badanego leku), a negatywny test moczu przed rozpoczęciem wszystkich kolejnych cykli. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy uczestnik rzeczywiście przestrzega abstynencji od kontaktów heteroseksualnych lub zgadza się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji i jest w stanie stosować ją bez przerwy przez 28 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego produktu, w trakcie badanej terapii (w tym przerw w dawkowaniu) oraz przez 6 miesięcy po ostatniej dawce produktu Onureg lub co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce wenetoklaksu, w zależności od tego, co nastąpi później lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy.
    • Pacjentki są po menopauzie, nie miesiączkują przez > 2 lata, zostały wysterylizowane chirurgicznie lub chcą stosować 2 odpowiednie barierowe metody antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub zgadzają się powstrzymać od zajścia w ciążę przez cały okres badania, począwszy od Wizyty 1. Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni i ich partnerki będące kobietami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od współżycia lub stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody, w trakcie badania i przez 6 miesięcy (kobiety i mężczyźni ) po ostatniej dawce leczenia.
12. Uczestnicy płci męskiej muszą praktykować prawdziwą abstynencję (która musi być weryfikowana co miesiąc) lub zgodzić się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji na czas trwania badania. Mężczyznom należy doradzić, aby nie płodzili dzieci podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu badania. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na zapoznanie się z procedurami przechowywania nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie MDS, jakiekolwiek zatwierdzone lub badane leki przeciwnowotworowe lub radioterapia < 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

2. Wcześniejsza diagnoza:

   • MDS ewoluuje z wcześniej istniejącego nowotworu mieloproliferacyjnego (MPN)
   • MDS/MPN, w tym przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML), atypowa przewlekła białaczka szpikowa (aCML), młodzieńcza białaczka mielomonocytowa (JMML) i niesklasyfikowane MDS/MPN.
3. Uczestnik ma aktywną, niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, bakteryjną lub wirusową. Uczestnik powinien być bez gorączki i bez antybiotyków przez co najmniej 72 godziny i bez leków przeciwgrzybiczych przez 7 dni. W przypadku wcześniejszego zakażenia wirusem SARS-CoV-2 objawy muszą całkowicie ustąpić i w ocenie Badacza w porozumieniu z Monitorem Medycznym nie ma następstw, które narażałyby pacjenta na zwiększone ryzyko leczenia eksperymentalnego.
4. Historia klinicznie istotnych schorzeń, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, choroba psychiczna lub jakikolwiek inny powód, który badacz uzna za zakłócający udział uczestnika w tym badaniu, czyniłby go nieodpowiednim kandydatem do otrzymania badanego leku lub predysponowałby uczestnika do wysokiego ryzyka niezgodności z protokołem.

5. Historia aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatniego roku przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem:

   • Odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy
   • Odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry
   • Bezobjawowy rak gruczołu krokowego bez rozpoznanej choroby przerzutowej i niewymagający leczenia.

   Pacjenci z trwającą hormonalną terapią mogą być włączeni.

6. Uczestnik otrzymał silne lub umiarkowane inhibitory lub induktory CYP3A lub inhibitory p-gp w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania z wymaganym przedłużonym leczeniem bez alternatywnych terapii. Jedynym wyjątkiem są azole, które mogą być dopuszczone po 1. cyklu według uznania badacza i spowodują zmniejszenie dawki wenetoklaksu.
7. Spożycie produktów grejpfrutowych, pomarańczy sewilskich lub gwiaździstych w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki wenetoklaksu.
8. Otrzymali żywe atenuowane szczepionki przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
9. Historia klinicznie istotnego (według oceny badacza) nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
10. Stany, które mogą zakłócać wchłanianie leku, w tym zespół krótkiego jelita, dysfagia, gastropareza lub inne stany, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie leków podawanych doustnie z przewodu pokarmowego.
11. Uczestnik ma niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi [BP] > 180 mmHg lub rozkurczowe BP > 100 mmHg) lub nie jest stabilne przez co najmniej 1 miesiąc przed leczeniem.

12. Istotna czynna choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed podpisaniem ICF, w tym:

    • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
    • Niestabilna dławica piersiowa lub dławica piersiowa wymagająca interwencji chirurgicznej lub medycznej
    • Znaczna arytmia serca
    • I/lub zawał mięśnia sercowego
13. Uczestnikiem jest kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
14. Uczestnik wiedział lub podejrzewał, że ma nadwrażliwość na którykolwiek ze składników przypisanych do badania leków.
15. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci z serologicznymi dowodami wcześniejszego szczepienia przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (tj. z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg], dodatnimi przeciwciałami przeciwko powierzchniowemu wirusowemu zapaleniu wątroby typu B [HBs] i ujemnymi przeciwciałami przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B [HBc]) mogą uczestniczyć.
16. Brak przynależności do ubezpieczenia społecznego.