Azacitidina oral combinada con venetoclax en síndromes mielodisplásicos de alto riesgo no tratados previamente

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos o su representante legalmente autorizado (si lo permiten las reglamentaciones locales) deben comprender y firmar y fechar voluntariamente un Formulario de consentimiento informado (ICF) que indica la naturaleza de investigación del estudio, aprobado por un Comité de Ética (EC)/Junta de Revisión Interna (IRB) independiente. ), antes del inicio de cualquier procedimiento de cribado o específico del estudio.
2. Edad ≥ 18 años a la fecha de firma del ICF.
3. Diagnóstico de síndromes mielodisplásicos (SMD) según la clasificación de la OMS (Organización Mundial de la Salud) de 2016, con presencia de < 20 % de blastos en la médula ósea por aspirado de médula ósea en el cribado, confirmado por un investigador local con SMD de alto riesgo (HR-MDS), basado en el Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R)> 3 (intermedio, alto o muy alto) y un porcentaje de explosión de 10 o más.
4. HR-MDS sin tratamiento previo: sin tratamiento previo para MDS con agentes hipometilantes (azacitidina o decitabina), quimioterapia, trasplante alohematopoyético de células madre (HSCT) o agente experimental. Todos los demás tratamientos no se consideran terapia previa.
5. No elegible inmediatamente para alo-HSCT o quimioterapia intensiva en el momento de la selección debido a factores clínicos individuales como la edad, las comorbilidades y el estado funcional, la disponibilidad de donantes.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Recuento total de glóbulos blancos (WBC) ≤ 10 G/L; Se permite el tratamiento con hidroxiurea para reducir el WBC para alcanzar este criterio de inclusión y se suspenderá al menos 48 horas antes del inicio del tratamiento.

8. Funciones hepáticas adecuadas demostradas por:

   • Alanina transaminasa sérica (ALT) < 3,0 × límite superior de lo normal [ULN];
   • Aspartato transaminasa sérica (AST) < 3,0 × LSN;
   • Bilirrubina sérica total ≤ 2,0 × ULN (excepto en el contexto del síndrome de Gilbert aislado, donde los participantes solo pueden incluirse con bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN)
9. Función renal adecuada con aclaramiento de creatinina calculado ≥ 40 ml/min/1,73 m² (estimación basada en la fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) o CKD-EPI, por laboratorio local).
10. El participante es capaz de comunicarse con el investigador y tiene la capacidad de cumplir con los requisitos de los procedimientos del estudio, está disponible para la toma de muestras de sangre regulares, las evaluaciones relacionadas con el estudio, incluidos los aspirados de médula ósea y el manejo clínico adecuado en la institución de tratamiento durante la duración del estudio. estudiar.

11. Mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) es una mujer que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral, o 3) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos). potencial) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores). FCBP debe aceptar someterse a una prueba de embarazo supervisada médicamente antes de comenzar con el fármaco del estudio, durante el curso del estudio y después de finalizar la terapia del estudio:

    • Tener una prueba de embarazo negativa verificada por el investigador antes de comenzar la terapia del estudio. La primera prueba de embarazo se realizará en la selección (dentro de los 3 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio) y una prueba de orina negativa antes de comenzar todos los ciclos posteriores. Esto se aplica incluso si el participante practica una verdadera abstinencia del contacto heterosexual o acepta usar, y puede cumplir con un método anticonceptivo altamente efectivo sin interrupción, 28 días antes de comenzar el producto en investigación, durante la terapia del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis), y durante 6 meses después de la última dosis de Onureg, o al menos 1 mes después de la última dosis de venetoclax, lo que sea más tarde o más largo si así lo exigen las normativas locales.
    • Las pacientes son posmenopáusicas, sin menstruación durante > 2 años, esterilizadas quirúrgicamente o dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos de barrera adecuados para evitar el embarazo o acuerdan abstenerse de quedar embarazadas durante todo el estudio, comenzando con la Visita 1. Los hombres potenciales y fértiles y sus parejas que sean mujeres con potencial reproductivo deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales o utilizar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos desde el momento de dar el consentimiento informado, durante el estudio y durante 6 meses (mujeres y hombres). ) después de la última dosis del tratamiento.
12. Los participantes masculinos deben practicar una verdadera abstinencia (que debe ser revisada mensualmente) o aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio. Se debe advertir a los hombres que no engendren un hijo mientras reciben el tratamiento y durante los 3 meses posteriores al estudio. Los hombres deben estar de acuerdo en conocer los procedimientos para la conservación de los espermatozoides antes de iniciar el tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo para MDS, cualquier agente antineoplásico aprobado o en investigación o radioterapia < 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

2. Diagnóstico previo de:

   • MDS que evoluciona de una neoplasia mieloproliferativa preexistente (MPN)
   • MDS/MPN que incluye leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia mieloide crónica atípica (aCML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) y MDS/MPN inclasificable.
3. El participante tiene una infección fúngica, bacteriana o viral sistémica activa y no controlada. El participante debe estar afebril y sin antibióticos durante al menos 72 horas y sin antimicóticos durante 7 días. En el caso de una infección previa por SARS-CoV-2, los síntomas deben haberse resuelto por completo y, según la evaluación del investigador en consulta con el monitor médico, no hay secuelas que pongan al paciente en un mayor riesgo de recibir un tratamiento en investigación.
4. Historial de condiciones médicas clínicamente significativas, anormalidad de laboratorio, enfermedad psiquiátrica o cualquier otra razón que el investigador determine que podría interferir con la participación del sujeto en este estudio, convertiría al sujeto en un candidato inadecuado para recibir el fármaco del estudio o predispondría al participante a un alto riesgo de incumplimiento. con el protocolo.

5. Antecedentes de malignidad activa en el último año antes de la selección, con la excepción de:

   • Carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente
   • Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas localizado de la piel adecuadamente tratado
   • Cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida y sin necesidad de tratamiento.

   Se podrían incluir pacientes con horomonoterapia en curso.

6. El participante ha recibido inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A o inhibidores de p-gp dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio con un tratamiento prolongado requerido sin alternativas terapéuticas. Los azoles son la única excepción y pueden permitirse después del ciclo 1 a discreción del investigador y darán como resultado una reducción de la dosis de venetoclax.
7. Consumo de productos de pomelo, naranjas de Sevilla o carambola en los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax.
8. Recibió vacunas vivas atenuadas antes del inicio del tratamiento del estudio.
9. Antecedentes de abuso de drogas o alcohol clínicamente significativo (según el criterio del investigador) en los últimos 6 meses.
10. Condiciones que podrían interferir con la absorción del fármaco, incluido el síndrome del intestino corto, disfagia, gastroparesia u otras condiciones que limitan la ingestión o la absorción gastrointestinal de los medicamentos administrados por vía oral.
11. El participante tiene hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] > 180 mmHg o PA diastólica > 100 mmHg) o no ha estado estable durante al menos 1 mes antes del tratamiento.

12. Enfermedad cardiaca activa significativa dentro de los 6 meses previos a la firma del ICF, incluyendo:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
    • Angina inestable o angina que requiere intervención médica o quirúrgica
    • Arritmia cardiaca significativa
    • y/o infarto de miocardio
13. La participante es una mujer embarazada o lactante.
14. Se sabe o se sospecha que el participante tiene hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de los tratamientos del estudio asignados.
15. Resultados positivos de la prueba para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Los sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el virus de la hepatitis B (es decir, antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] negativo, anticuerpo de superficie anti-hepatitis B [HBs] positivo y anticuerpo anti-hepatitis B central [HBc] negativo) pueden participar.
16. Ausencia de afiliación a la seguridad social.