Oraalinen atsasitidiini yhdistettynä Venetoclaxin kanssa aiemmin hoitamattomissa korkeamman riskin myelodysplastisissa oireyhtymissä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittavien tai heidän laillisesti valtuutetun edustajansa (jos se on paikallisten määräysten mukaan sallittu) on ymmärrettävä ja vapaaehtoisesti allekirjoitettava ja päivättävä tietoinen suostumuslomake (ICF), joka osoittaa tutkimuksen tutkittavan luonteen ja jonka on hyväksynyt riippumaton eettinen komitea (EC) / sisäinen arviointilautakunta (IRB). ) ennen minkään seulonta- tai tutkimuskohtaisten toimenpiteiden aloittamista.
2. Ikä ≥ 18 vuotta ICF:n allekirjoituspäivänä.
3. Myelodysplastisten oireyhtymien (MDS) diagnoosi vuoden 2016 WHO:n (Maailman terveysjärjestön) luokituksen mukaan, < 20 % luuytimen blasteja luuytimen aspiraattia kohden seulonnassa, jonka paikallinen tutkija, jolla on korkeamman riskin MDS (HR-MDS), on vahvistanut. perustuu tarkistettuun kansainväliseen ennustepisteytysjärjestelmään (IPSS-R) >3 (keskiluokkainen, korkea tai erittäin korkea) ja räjähdysprosentti on 10 tai enemmän.
4. Aikaisemmin hoitamaton HR-MDS: ei aikaisempaa MDS-hoitoa millään hypometyloivilla aineilla (atsasitidiini tai desitabiini), kemoterapialla, allo-hematopoieettisella kantasolusiirrolla (HSCT) tai kokeellisella aineella. Kaikkia muita hoitoja ei pidetä aikaisempana hoitona.
5. Ei heti kelvollinen allo-HSCT- tai intensiiviseen kemoterapiaan seulonnan aikana yksittäisten kliinisten tekijöiden, kuten iän, liitännäissairauksien ja suorituskyvyn sekä luovuttajien saatavuuden vuoksi.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.
7. Valkosolujen (WBC) kokonaismäärä ≤ 10 G/L; Hydroksiureakäsittelyn sallitaan alentaa valkosolujen määrää tämän sisällyttämiskriteerin saavuttamiseksi, ja se lopetetaan vähintään 48 tuntia ennen hoidon aloittamista.

8. Riittävät maksan toiminnot osoittavat:

   • Seerumin alaniinitransaminaasi (ALT) < 3,0 × normaalin yläraja [ULN];
   • Seerumin aspartaattitransaminaasi (AST) < 3,0 × ULN;
   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 x ULN (paitsi yksittäisessä Gilbertin oireyhtymässä, jossa osallistujat voivat olla vain kokonaisbilirubiinin ollessa ≤ 3,0 x ULN)
9. Riittävä munuaisten toiminta, laskennallinen kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min/1,73 m² (arvio perustuu MDRD-kaavaan tai CKD-EPI:hen, paikallisen laboratorion toimesta).
10. Osallistuja pystyy kommunikoimaan tutkijan kanssa ja pystyy noudattamaan tutkimusmenettelyjen vaatimuksia, jotka ovat käytettävissä säännöllistä verinäytteitä, tutkimukseen liittyviä arviointeja, mukaan lukien luuytimen aspiraatioita ja asianmukaista kliinistä hoitoa hoitavassa laitoksessa koko tutkimuksen ajan. opiskella.

11. Hedelmällisessä iässä oleva nainen (FCBP) on nainen, joka: 1) on saavuttanut kuukautiset jossain vaiheessa, 2) jolle ei ole tehty kohdun tai molemminpuolista munasarjan poistoa tai 3) ei ole luonnollisesti ollut postmenopausaalisessa (syöpähoidon jälkeinen amenorrea ei sulje pois synnytystä mahdollinen) vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan (eli sinulla on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana). FCBP:n on suostuttava lääkinnällisesti valvottuun raskaustestiin ennen tutkimuslääkkeen aloittamista, tutkimuksen aikana ja tutkimushoidon päätyttyä:

    • Tee yksi negatiivinen raskaustesti, jonka tutkija on vahvistanut ennen tutkimushoidon aloittamista. Ensimmäinen raskaustesti tehdään seulonnan yhteydessä (3 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa) ja negatiivinen virtsatesti ennen kaikkien seuraavien syklien aloittamista. Tämä pätee, vaikka osallistuja harjoittaisi todellista pidättäytymistä heteroseksuaalisesta kontaktista tai suostuu käyttämään ja pystyy noudattamaan erittäin tehokasta ehkäisyä keskeytyksettä 28 päivää ennen tutkimustuotteen aloittamista, tutkimushoidon aikana (mukaan lukien annosten keskeytykset) ja 6 kuukauden kuluttua viimeisestä Onuregi-annoksesta tai vähintään 1 kuukauden viimeisen venetoclax-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on myöhempi tai pidempi, jos paikalliset määräykset sitä edellyttävät.
    • Naispotilaat ovat joko postmenopausaalisia, kuukautisia ei ole yli 2 vuotta, he ovat kirurgisesti steriloituja tai ovat valmiita käyttämään kahta sopivaa ehkäisymenetelmää raskauden estämiseksi tai suostuvat pidättymään raskaaksi tulemisesta koko tutkimuksen ajan käynnistä 1 alkaen. Lisääntymiskykyiset naiset potentiaalisten sekä hedelmällisten miesten ja heidän kumppaniensa, jotka ovat lisääntymiskykyisiä, on suostuttava pidättymään yhdynnästä tai käyttämään kahta erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisen jälkeen, tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan (naaraat ja miehet). ) viimeisen hoitoannoksen jälkeen.
12. Miesten osallistujien on harjoitettava todellista pidättymistä (joka on tarkistettava kuukausittain) tai suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan. Miehiä tulee neuvoa olemaan hankkimatta lasta hoidon aikana ja 3 kuukauden ajan tutkimuksen jälkeen. Miesten on suostuttava tutustumaan siittiöiden säilytysmenetelmiin ennen hoidon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi MDS-hoito, kaikki hyväksytyt tai tutkittavat antineoplastiset aineet tai sädehoito < 28 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.

2. Aiempi diagnoosi:

   • MDS, joka kehittyy olemassa olevasta myeloproliferatiivisesta kasvaimesta (MPN)
   • MDS/MPN mukaan lukien krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML), epätyypillinen krooninen myelooinen leukemia (aCML), juveniili myelomonosyyttinen leukemia (JMML) ja luokittelematon MDS/MPN.
3. Osallistujalla on aktiivinen, hallitsematon systeeminen sieni-, bakteeri- tai virusinfektio. Osallistujan tulee olla kuumeessa ja ilman antibiootteja vähintään 72 tuntia ja poissa sienilääkkeistä 7 päivää. Jos kyseessä on aikaisempi SARS-CoV-2-infektio, oireiden on täytynyt olla hävinnyt kokonaan, ja tutkijan ja Medical Monitorin kanssa neuvoteltujen arvioiden perusteella ei ole olemassa mitään seurauksia, jotka lisäisivät potilaan riskiä saada tutkimushoitoa.
4. Aiemmin kliinisesti merkittäviä sairauksia, laboratoriopoikkeavuuksia, psykiatrista sairautta tai mikä tahansa muu syy, jonka tutkija katsoo häiritsevän koehenkilön osallistumista tähän tutkimukseen, tekevän koehenkilöstä sopimattoman ehdokkaan tutkimuslääkkeen saamiseen tai altistavan osallistujan suurelle vaatimustenvastaisuuden riskille protokollan kanssa.

5. Aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet viimeksi kuluneen vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta:

   • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ
   • Riittävästi hoidettu tyvisolusyöpä tai paikallinen ihon okasolusyöpä
   • Oireeton eturauhassyöpä ilman tunnettua metastaattista sairautta ja ilman hoidon tarvetta.

   Potilaat, joilla on käynnissä horomonoterapia, voitaisiin ottaa mukaan.

6. Osallistuja on saanut vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A:n estäjiä tai indusoijia tai p-gp:n estäjiä 7 vuorokauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, jolloin tarvitaan pitkittynyttä hoitoa ilman terapeuttisia vaihtoehtoja. Atsolit ovat ainoa poikkeus, ja ne voidaan sallia syklin 1 jälkeen tutkijan harkinnan mukaan, ja ne johtavat venetoklax-annoksen pienentämiseen.
7. Greippituotteiden, Sevillan appelsiinien tai tähtihedelmien nauttiminen 3 päivän sisällä ennen ensimmäistä venetoklax-annosta.
8. Sai eläviä heikennettyjä rokotteita ennen tutkimushoidon aloittamista.
9. Kliinisesti merkittävä (tutkijan arvion mukaan) huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö viimeisen 6 kuukauden aikana.
10. Tilat, jotka voivat häiritä lääkkeen imeytymistä, mukaan lukien lyhyen suolen oireyhtymä, dysfagia, gastropareesi tai muut tilat, jotka rajoittavat suun kautta annettavien lääkkeiden nielemistä tai imeytymistä maha-suolikanavasta.
11. Osallistujalla on hallitsematon verenpainetauti (systolinen verenpaine [BP] > 180 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg) tai hän ei ole ollut vakaa vähintään 1 kuukauden aikana ennen hoitoa.

12. Merkittävä aktiivinen sydänsairaus viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ICF:n allekirjoittamista, mukaan lukien:

    • New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
    • Epästabiili angina pectoris tai angina, joka vaatii kirurgista tai lääketieteellistä toimenpiteitä
    • Merkittävä sydämen rytmihäiriö
    • Ja/tai sydäninfarkti
13. Osallistuja on raskaana oleva tai imettävä nainen.
14. Osallistuja on tiennyt tai epäillyt olevansa yliherkkä jollekin määrättyjen tutkimushoitojen aineosista.
15. Positiiviset testitulokset ihmisen immuunikatovirukselle (HIV), hepatiitti B -virukselle (HBV) tai hepatiitti C -virukselle (HCV). Potilaat, joilla on serologisia todisteita aiemmasta rokotuksesta hepatiitti B -virusta vastaan ​​(eli hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] negatiivinen, anti-hepatiitti B -pinnan [HBs] vasta-ainepositiivinen ja anti-hepatiitti B ydin [HBc] vasta-aine negatiivinen).
16. Sosiaaliturvan puuttuminen.