Azacitidina oral combinada com Venetoclax em síndromes mielodisplásicas de alto risco não tratadas anteriormente

Critério de inclusão:

1. Os participantes ou seus representantes legalmente autorizados (se permitido pelos regulamentos locais) devem entender e assinar voluntariamente e datar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) indicando a natureza investigativa do estudo, aprovado por um Comitê de Ética (CE)/Conselho de Revisão Interna (IRB) independente ), antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo.
2. Idade ≥ 18 anos na data de assinatura do TCLE.
3. Diagnóstico de síndromes mielodisplásicas (SMD) de acordo com a classificação da OMS (Organização Mundial da Saúde) de 2016, com presença de < 20% de blastos de medula óssea por aspirado de medula óssea na triagem, confirmado por investigador local com SMD de alto risco (HR-MDS), com base no Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico (IPSS-R) >3 (intermediário, alto ou muito alto) e uma porcentagem de explosão de 10 ou mais.
4. HR-MDS não tratada anteriormente: nenhuma terapia anterior para MDS com qualquer agente hipometilante (azacitidina ou decitabina), quimioterapia, transplante de células-tronco alo-hematopoiéticas (HSCT) ou agente experimental. Todos os outros tratamentos não são considerados terapia prévia.
5. Não elegível imediatamente para alo-HSCT ou quimioterapia intensiva no momento da triagem devido a fatores clínicos individuais, como idade, comorbidades e status de desempenho, disponibilidade de doadores.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Contagem total de glóbulos brancos (WBC) ≤ 10 G/L; O tratamento com hidroxiureia é permitido para diminuir o WBC para atingir este critério de inclusão e será interrompido pelo menos 48 horas antes do início do tratamento.

8. Funções hepáticas adequadas, conforme demonstrado por:

   • Alanina transaminase sérica (ALT) < 3,0 × limite superior do normal [LSN];
   • Aspartato transaminase sérica (AST) < 3,0 × LSN;
   • Bilirrubina total sérica ≤ 2,0 × LSN (exceto no cenário de síndrome de Gilbert isolada, onde os participantes só podem ser incluídos com bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN)
9. Função renal adequada com depuração de creatinina calculada ≥ 40 mL/min/1,73 m² (estimativa baseada na fórmula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ou CKD-EPI, por laboratório local).
10. O participante é capaz de se comunicar com o investigador e tem a capacidade de cumprir os requisitos dos procedimentos do estudo, disponível para coleta regular de sangue, avaliações relacionadas ao estudo, incluindo aspirados de medula óssea e gerenciamento clínico apropriado na instituição de tratamento durante o período do estudar.

11. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) são mulheres que: 1) atingiram a menarca em algum momento, 2) não foram submetidas a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou 3) não foram naturalmente pós-menopáusicas (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui a possibilidade de engravidar potencial) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores). O FCBP deve concordar em se submeter a um teste de gravidez supervisionado por um médico antes de iniciar o medicamento do estudo, durante o curso do estudo e após o término da terapia do estudo:

    • Ter um teste de gravidez negativo conforme verificado pelo investigador antes de iniciar a terapia do estudo. O primeiro teste de gravidez será realizado na triagem (dentro de 3 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo) e um teste urinário negativo antes de iniciar todos os ciclos subsequentes. Isso se aplica mesmo que o participante pratique verdadeira abstinência de contato heterossexual ou concorde em usar e seja capaz de cumprir métodos contraceptivos altamente eficazes sem interrupção, 28 dias antes de iniciar o produto experimental, durante a terapia do estudo (incluindo interrupções de dose) e por 6 meses após a última dose de Onureg, ou pelo menos 1 mês após a última dose de venetoclax, o que for mais tarde ou mais longo se exigido pelos regulamentos locais.
    • Pacientes do sexo feminino estão na pós-menopausa, sem menstruação por > 2 anos, esterilizadas cirurgicamente ou dispostas a usar 2 métodos contraceptivos de barreira adequados para prevenir a gravidez ou concordam em abster-se de engravidar durante todo o estudo, começando com a Visita 1. Mulheres com idade reprodutiva homens potencialmente férteis e suas parceiras que são mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar duas formas altamente eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado, durante o estudo e por 6 meses (mulheres e homens ) após a última dose do tratamento.
12. Os participantes do sexo masculino devem praticar abstinência verdadeira (que deve ser revisada mensalmente) ou concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo. Os homens devem ser aconselhados a não ter filhos durante o tratamento e por 3 meses após o estudo. Os homens devem concordar em aprender sobre os procedimentos de preservação de esperma antes de iniciar o tratamento.

Critério de exclusão:

1. Tratamento anterior para MDS, quaisquer agentes antineoplásicos aprovados ou sob investigação ou radioterapia < 28 dias antes do início do tratamento do estudo.

2. Diagnóstico prévio de:

   • SMD evoluindo de uma neoplasia mieloproliferativa (MPN) pré-existente
   • MDS/MPN incluindo leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia mielóide crônica atípica (aCML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) e MDS/MPN não classificáveis.
3. O participante tem uma infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica ativa e descontrolada. O participante deve estar afebril e sem antibióticos por pelo menos 72 horas e sem antifúngicos por 7 dias. No caso de infecção anterior por SARS-CoV-2, os sintomas devem ter sido completamente resolvidos e, com base na avaliação do Investigador em consulta com o Monitor Médico, não há sequelas que coloquem o paciente em maior risco de receber tratamento investigacional.
4. Histórico de condições médicas clinicamente significativas, anormalidade laboratorial, doença psiquiátrica ou qualquer outro motivo que o investigador determine que interferiria na participação do sujeito neste estudo, tornaria o sujeito um candidato inadequado para receber o medicamento do estudo ou predisporia o participante a alto risco de descumprimento com o protocolo.

5. História de malignidade ativa no último ano antes da triagem, com exceção de:

   • Carcinoma in situ adequadamente tratado do colo uterino
   • Carcinoma basocelular adequadamente tratado ou carcinoma espinocelular localizado da pele
   • Câncer de próstata assintomático sem doença metastática conhecida e sem necessidade de terapia.

   Pacientes com hormonioterapia em andamento podem ser incluídos.

6. O participante recebeu inibidores ou indutores de CYP3A fortes ou moderados ou inibidores de p-gp dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo com tratamento prolongado necessário sem alternativas terapêuticas. Os azóis são a única exceção e podem ser permitidos após o ciclo 1, a critério do investigador, e resultarão na redução da dose de venetoclax.
7. Consumo de produtos de toranja, laranjas de Sevilha ou carambola dentro de 3 dias antes da primeira dose de venetoclax.
8. Recebeu vacinas vivas atenuadas antes do início do tratamento do estudo.
9. História de abuso de drogas ou álcool clinicamente significativo (de acordo com o julgamento do investigador) nos últimos 6 meses.
10. Condições que podem interferir na absorção do medicamento, incluindo síndrome do intestino curto, disfagia, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
11. O participante tem hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica [PA] > 180 mmHg ou PA diastólica > 100 mmHg) ou não esteve estável por pelo menos 1 mês antes do tratamento.

12. Doença cardíaca ativa significativa nos 6 meses anteriores à assinatura do TCLE, incluindo:

    • Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
    • Angina instável ou angina que requer intervenção médica ou cirúrgica
    • Arritmia cardíaca significativa
    • E/ou infarto do miocárdio
13. A participante é uma mulher grávida ou lactante.
14. O participante tem conhecimento ou suspeita de ter hipersensibilidade a qualquer um dos componentes dos tratamentos do estudo designados.
15. Resultado(s) de teste positivo(s) para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Indivíduos com evidência sorológica de vacinação anterior contra o vírus da hepatite B (isto é, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] negativo, anticorpo anti-superfície da hepatite B [HBs] positivo e anticorpo anti-core da hepatite B [HBc] negativo) podem participar.
16. Ausência de inscrição na segurança social.