Orales Azacitidin in Kombination mit Venetoclax bei zuvor unbehandelten myelodysplastischen Syndromen mit höherem Risiko

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden oder ihre gesetzlich bevollmächtigten Vertreter (falls gemäß den örtlichen Vorschriften zulässig) müssen eine Einwilligungserklärung (Informed Consent Form, ICF) verstehen und freiwillig unterzeichnen und datieren, die den Prüfcharakter der Studie angibt und von einer unabhängigen Ethikkommission (EK)/einem internen Prüfgremium (IRB) genehmigt wurde ), vor der Einleitung von Screening- oder studienspezifischen Verfahren.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF.
3. Diagnose von myelodysplastischen Syndromen (MDS) gemäß der Klassifikation der WHO (Weltgesundheitsorganisation) von 2016, mit Vorhandensein von < 20 % Knochenmarkblasten pro Knochenmarkaspirat beim Screening, bestätigt durch einen lokalen Prüfer mit MDS mit höherem Risiko (HR-MDS), basierend auf dem überarbeiteten International Prognostic Scoring System (IPSS-R) >3 (mittel, hoch oder sehr hoch) und einem Blastenprozentsatz von 10 oder mehr.
4. Zuvor unbehandeltes HR-MDS: keine vorherige Therapie für MDS mit hypomethylierenden Mitteln (Azacitidin oder Decitabin), Chemotherapie, allohämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) oder experimentelles Mittel. Alle anderen Behandlungen gelten nicht als Vortherapie.
5. Zum Zeitpunkt des Screenings aufgrund individueller klinischer Faktoren wie Alter, Komorbiditäten und Leistungsstatus, Spenderverfügbarkeit nicht sofort für eine allo-HSCT oder intensive Chemotherapie geeignet.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
7. Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) ≤ 10 G/L; Die Behandlung mit Hydroxyharnstoff ist zulässig, um die WBC zu senken, um dieses Einschlusskriterium zu erreichen, und wird mindestens 48 Stunden vor Beginn der Behandlung beendet.

8. Angemessene Leberfunktionen wie gezeigt durch:

   • Serum-Alanin-Transaminase (ALT) < 3,0 × Obergrenze des Normalwertes [ULN];
   • Serum-Aspartat-Transaminase (AST) < 3,0 × ULN;
   • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x ULN (außer bei isoliertem Gilbert-Syndrom, wo Teilnehmer nur mit Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN eingeschlossen werden dürfen)
9. Ausreichende Nierenfunktion mit berechneter Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min/1,73 m² (Schätzung basierend auf der Formel Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) oder CKD-EPI, durch örtliches Labor).
10. Der Teilnehmer ist in der Lage, mit dem Prüfarzt zu kommunizieren und ist in der Lage, die Anforderungen der Studienverfahren zu erfüllen, die für regelmäßige Blutentnahmen, studienbezogene Bewertungen, einschließlich Knochenmarksaspiraten und ein angemessenes klinisches Management in der behandelnden Einrichtung für die Dauer der verfügbar sind lernen.

11. Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP) sind Frauen, die: 1) irgendwann ihre Menarche erreicht haben, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben oder 3) nicht von Natur aus postmenopausal waren (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt eine Schwangerschaft nicht aus). Potenzial) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation). FCBP muss zustimmen, sich einem medizinisch überwachten Schwangerschaftstest vor Beginn der Studienmedikation, während des Studienverlaufs und nach Beendigung der Studientherapie zu unterziehen:

    • Führen Sie vor Beginn der Studientherapie einen negativen Schwangerschaftstest durch, der vom Prüfarzt bestätigt wurde. Der erste Schwangerschaftstest wird beim Screening (innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) und ein negativer Urintest vor Beginn aller nachfolgenden Zyklen durchgeführt. Dies gilt auch dann, wenn der Teilnehmer 28 Tage vor Beginn des Prüfpräparats, während der Studientherapie (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für 6 Tage echte Abstinenz von heterosexuellen Kontakten praktiziert oder der Anwendung zustimmt und in der Lage ist, eine hochwirksame Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung einzuhalten Monate nach der letzten Dosis von Onureg oder mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis von Venetoclax, je nachdem, welcher Zeitraum später oder länger liegt, falls dies gemäß den örtlichen Vorschriften erforderlich ist.
    • Weibliche Patienten sind entweder postmenopausal, haben seit > 2 Jahren keine Menstruation, sind chirurgisch sterilisiert oder bereit, 2 angemessene Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder erklären sich bereit, während der gesamten Studie, beginnend mit Besuch 1, auf eine Schwangerschaft zu verzichten. Frauen im gebärfähigen Alter sowie gebärfähige Männer und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Zeitpunkt der Einwilligungserklärung, während der Studie und für 6 Monate (Frauen und Männer) auf Geschlechtsverkehr verzichten oder zwei hochwirksame Verhütungsmittel anwenden ) nach der letzten Behandlungsdosis.
12. Männliche Teilnehmer müssen echte Abstinenz praktizieren (die monatlich überprüft werden muss) oder sich bereit erklären, für die Dauer der Studie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden. Männern sollte geraten werden, während der Behandlung und für 3 Monate nach der Studie kein Kind zu zeugen. Männer müssen zustimmen, sich vor Beginn der Behandlung über die Verfahren zur Aufbewahrung von Spermien zu informieren.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung für MDS, alle zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen antineoplastischen Wirkstoffe oder Strahlentherapie < 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.

2. Frühere Diagnose von:

   • MDS, das sich aus einer vorbestehenden myeloproliferativen Neoplasie (MPN) entwickelt
   • MDS/MPN einschließlich chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML), atypischer chronischer myeloischer Leukämie (aCML), juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) und nicht klassifizierbarer MDS/MPN.
3. Der Teilnehmer hat eine aktive, unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion. Der Teilnehmer sollte fieberfrei sein und mindestens 72 Stunden lang keine Antibiotika und 7 Tage lang keine Antimykotika einnehmen. Im Falle einer früheren SARS-CoV-2-Infektion müssen die Symptome vollständig abgeklungen sein, und basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes in Absprache mit dem medizinischen Monitor gibt es keine Folgeerscheinungen, die den Patienten einem höheren Risiko für eine Prüfbehandlung aussetzen würden.
4. Vorgeschichte klinisch signifikanter Erkrankungen, Laboranomalien, psychiatrische Erkrankungen oder andere Gründe, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an dieser Studie beeinträchtigen, den Probanden zu einem ungeeigneten Kandidaten für die Einnahme des Studienmedikaments machen oder den Teilnehmer für ein hohes Risiko einer Nichteinhaltung prädisponieren würden mit dem Protokoll.

5. Vorgeschichte einer aktiven Malignität innerhalb des letzten Jahres vor dem Screening, mit Ausnahme von:

   • Angemessen behandeltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses
   • Angemessen behandeltes Basalzellkarzinom oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
   • Asymptomatischer Prostatakrebs ohne bekannte metastasierte Erkrankung und ohne Therapiebedarf.

   Patienten mit laufender Horomonotherapie könnten eingeschlossen werden.

6. Der Teilnehmer hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren oder p-gp-Inhibitoren erhalten, wobei eine längere Behandlung ohne therapeutische Alternativen erforderlich ist. Azole sind die einzige Ausnahme und können nach Ermessen des Prüfarztes nach Zyklus 1 zugelassen werden und führen zu einer Reduktion der Venetoclax-Dosis.
7. Verzehr von Grapefruitprodukten, Sevilla-Orangen oder Sternfrüchten innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Venetoclax-Dosis.
8. Vor Beginn der Studienbehandlung attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten.
9. Vorgeschichte von klinisch signifikantem (nach Ermessen des Ermittlers) Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate.
10. Zustände, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnten, einschließlich Kurzdarmsyndrom, Dysphagie, Gastroparese oder andere Zustände, die die Einnahme oder gastrointestinale Absorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken.
11. Der Teilnehmer hat eine unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck [BP] > 180 mmHg oder diastolischer BP > 100 mmHg) oder war mindestens 1 Monat vor der Behandlung nicht stabil.

12. Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate vor Unterzeichnung des ICF, einschließlich:

    • Stauungsinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
    • Instabile Angina oder Angina, die einen chirurgischen oder medizinischen Eingriff erfordert
    • Signifikante Herzrhythmusstörungen
    • Und/oder Myokardinfarkt
13. Die Teilnehmerin ist eine schwangere oder stillende Frau.
14. Der Teilnehmer hat eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der zugewiesenen Studienbehandlungen.
15. Positive Testergebnisse für das humane Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) oder das Hepatitis-C-Virus (HCV). Personen mit serologischem Nachweis einer früheren Impfung gegen das Hepatitis-B-Virus (d. h. negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg], positiver Anti-Hepatitis-B-Oberflächenantikörper [HBs] und negativer Anti-Hepatitis-B-Kernantikörper [HBc]) können teilnehmen.
16. Fehlende Sozialversicherungszugehörigkeit.