RC108 v kombinaci s furmonertinibem s/bez toripalimabu u pacientů s EGFR-mutovaným NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně souhlasíte s účastí ve studii a podepíšete informovaný souhlas.
2. Věk od 18 do 75 let (včetně).
3. Očekávaná doba přežití alespoň 12 týdnů, jak určil zkoušející.
4. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
5. Pro ženy: musí být chirurgicky sterilní, postmenopauzální nebo ochotné používat lékařsky uznávanou antikoncepční metodu (jako je nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky nebo kondomy) během období studijní léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby . Je vyžadován negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením studijní léčby a subjekt nesmí kojit. Pro mužské subjekty: musí být chirurgicky sterilní nebo musí být ochotni používat lékařsky uznávanou antikoncepční metodu během období studijní léčby a po dobu 6 měsíců po ukončení studijní léčby.
6. Schopný porozumět zkušebním požadavkům, ochotný a schopný dodržovat zkušební a následné postupy.

7. Funkce kostní dřeně:

   Hemoglobin ≥9 g/dl Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10^9/l Počet krevních destiček ≥100 × 10^9/l

8. Funkce jater (na základě normálních hodnot centra klinických studií):

   Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) ALT a AST ≤ 2,5 × ULN a celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 násobek ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy; ALT a AST ≤ 5 × ULN a celkový bilirubin v séru ≤ 2 násobek ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.

9. Funkce ledvin (na základě normálních hodnot centra klinických studií):

   Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥ 60 ml/min, nebo naměřený CrCl v moči za 24 hodin ≥ 60 ml/min.

10. Funkce srdce:

    Třída NYHA <3 Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % QTc interval ≤450 ms

11. Všichni jedinci musí mít lokálně pokročilý nebo metastatický nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) potvrzený histologií nebo cytologií.
12. Musí mít alespoň jednu mutaci citlivou na EGFR: deleci exonu 19, mutaci L858R v exonu 21, mutaci T790M v exonu 20, mutaci G719X v exonu 18, mutaci S768I v exonu 20 nebo mutaci L871Q v exonu 21 (exon 20 je povolena inzerční mutace).
13. Musí v minulosti podstoupit schválenou léčbu EGFR-TKI první/druhé/třetí generace a během léčby EGFR-TKI zaznamenal radiologickou progresi. Pacientovi je povoleno podstoupit jinou systémovou léčbu, jako je chemoterapie a antiangiogenní činidla, bez ohledu na sekvenci léčby EGFR-TKI.
14. Musí poskytnout vzorek nádorové tkáně, který splňuje požadavky na testování centrální laboratoře a má expresi MET (IHC) 1+, 2+ nebo 3+, jak stanoví centrální laboratoř.
15. Musí souhlasit s poskytnutím vzorků nádorové tkáně nebo krve odebraných během nebo po předchozí radiologické progresi indukované léčbou EGFR-TKI pro detekci EGFR T790M nebo poskytnout výsledky detekce EGFR T790M ve vzorku nádorové tkáně.
16. Musí poskytnout nejnovější vzorek nádorové tkáně pro testování exprese PD-L1, který bude použit ke stratifikaci subjektů pro randomizaci.
17. Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST 1.1.

Kritéria vyloučení:

1. Užili hodnocený lék během 4 týdnů před zahájením dávkování ve studii.
2. Podstoupili větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před zahájením studie dávkování a zcela se nezotabili.
3. Obdrželi živou vakcínu během 4 týdnů před zahájením studie dávkování nebo jsou naplánováni na přijetí jakékoli vakcíny (kromě nové inaktivované koronavirové vakcíny) během období studie.
4. Arteriální/venózní trombotická příhoda, jako je kardiovaskulární příhoda (včetně dočasné ischemické ataky), hluboká žilní trombóza a plicní embolie během 6 měsíců před podáním studie.
5. Klinicky významné prodloužení QT intervalu nebo jiné arytmie nebo klinické stavy, které podle názoru zkoušejícího mají potenciál zvýšit riziko prodloužení QT intervalu; např. klidový stav EKG QTc > 450 ms, kompletní blokáda levého raménka, AV blokáda třetího stupně, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, těžká hypokalémie nebo probíhající medikace, která může způsobit prodloužení QT intervalu.
6. Přítomnost již existujícího nebo probíhajícího intersticiálního plicního onemocnění (ILD), intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, radiační pneumonie vyžadující steroidní léčbu nebo pacientů s klinickými projevy podezření na intersticiální plicní onemocnění.
7. Přítomnost klinicky nekontrolovatelné třetí intersticiální tekutiny, jako je pleurální výpotek, peritoneální výpotek nebo perikardiální výpotek, která je klinicky symptomatická a nelze ji kontrolovat drenáží nebo jinými prostředky a podle úsudku zkoušejícího ji nelze zapsat.
8. Trpí systémovými onemocněními, která nejsou pod stabilní kontrolou, včetně diabetu, hypertenze, plicní fibrózy, akutního a chronického onemocnění plic, intersticiálního onemocnění plic, cirhózy jater atd.
9. Je známo, že má psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která může mít dopad na dodržování požadavků studie
10. Probíhající aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, jako je těžká pneumonie, sepse atd.
11. Přítomnost nebo podezření na aktivní tuberkulózu.
12. Známá přítomnost a aktivita některé z následujících infekčních chorob: pozitivní výsledek testu na protilátky HIV; pozitivní HBsAg s pozitivní HBV DNA (tj. počet kopií ≥ 2000 kopií/ml); pozitivní HCV protilátka s pozitivní HCV RNA.
13. Ti, kteří užili silný inhibitor cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) během 7 dnů před první dávkou nebo silný induktor CYP3A4 během 21 dnů
14. Má jakékoli jiné onemocnění, metabolickou abnormalitu, abnormalitu fyzikálního vyšetření nebo abnormalitu laboratorního testu, která podle úsudku zkoušejícího dává důvod k podezření, že pacient trpí onemocněním nebo stavem, který je nevhodný pro použití studovaného léku, nebo ovlivní interpretaci výsledků studie nebo vystaví pacienta vysokému riziku
15. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo ženy/muži, kteří plánují mít děti.
16. Subjekty, u kterých se odhaduje, že nedostatečně souhlasí s účastí v této klinické studii nebo kteří mají podle názoru zkoušejícího jiné faktory, které je činí nevhodnými pro účast v této studii.
17. Známá transformace malobuněčného karcinomu plic nebo přítomnost malobuněčné složky.
18. Přítomnost mozkových metastáz a/nebo rakovinné meningitidy. Subjekty, které byly léčeny pro mozkové metastázy, mohou být zvažovány pro účast v této studii za předpokladu, že onemocnění bylo stabilní po dobu alespoň 3 měsíců, nedošlo k žádné progresi onemocnění, jak bylo zjištěno zobrazením během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby, všechny neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnoty, nejsou žádné známky nových nebo rozšiřujících se mozkových metastáz a léčba ozařováním, chirurgickým zákrokem nebo steroidy byla přerušena nejméně 28 dní před první dávkou studijní léčby. Tato výjimka nezahrnuje meningeální metastázy a karcinomatózní meningitidu, které by měly být vyloučeny bez ohledu na jejich klinickou stabilitu.
19. Ostatní malignity (kromě nemelanomové rakoviny kůže, cervikálního karcinomu in situ nebo jiných nádorů, které byly účinně léčeny a jsou považovány za vyléčené) do 5 let před podpisem formuláře informovaného souhlasu.
20. Známá přecitlivělost nebo opožděné alergické reakce na určité složky RC108 pro injekci, vomitinib nebo podobná léčiva, navíc k nezařazení do kohorty 2 a kohorty 4 pro přecitlivělost nebo opožděné alergické reakce na určité složky treprolizumabu nebo podobných léků
21. Před podáním studie dostávali léky zacílené na dráhy HGF a/nebo MET.
22. Předchozí použití inhibitorů PD-1/L1 je pro kohortu 2 a kohortu 4 nepřípustné.
23. Chemoterapie, radioterapie, imunoterapie a cílená terapie přijatá před zahájením studie v dávce kratší než 4 týdny nebo méně než 5 poločasů (podle toho, co je kratší) od první dávky této studie.
24. Hormonální terapie podána během 2 týdnů před zahájením studie dávkování pro postižený nádor (nádory).
25. Během 2 týdnů před zahájením studie dostávali paliativní radioterapii zaměřenou na kostní metastázy.
26. Po absolvování protinádorové bylinné terapie během 2 týdnů před zahájením studie dávkování
27. Toxicita předchozí protinádorové léčby, která se nezlepšila na CTCAE [verze 5.0] stupeň 0-1, s následujícími výjimkami: a. alopecie; b. hyperpigmentace; C. dlouhodobá toxicita způsobená radioterapií, kterou podle úsudku zkoušejícího nelze obnovit.