RC108 combinado com furmonertinibe com/sem toripalimabe em pacientes com NSCLC com mutação de EGFR

Critério de inclusão:

1. Concordar voluntariamente em participar do estudo e assinar um termo de consentimento informado.
2. Idade compreendida entre os 18 e os 75 anos (inclusive).
3. Período de sobrevivência esperado de pelo menos 12 semanas, conforme determinado pelo investigador.
4. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
5. Para mulheres: devem ser cirurgicamente estéreis, pós-menopáusicas ou dispostas a usar um método contraceptivo clinicamente aceito (como um dispositivo intrauterino, pílulas anticoncepcionais ou preservativos) durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após o término do tratamento do estudo . Um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo é necessário, e o sujeito não deve estar amamentando. Para indivíduos do sexo masculino: devem ser cirurgicamente estéreis ou dispostos a usar um método anticoncepcional clinicamente aceito durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após o término do tratamento do estudo.
6. Capaz de entender os requisitos do estudo, disposto e capaz de cumprir os procedimentos do estudo e acompanhamento.

7. Função da medula óssea:

   Hemoglobina ≥9 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10^9/L Contagem de plaquetas ≥100 × 10^9/L

8. Função hepática (com base nos valores normais do centro de ensaios clínicos):

   Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN) ALT e AST ≤2,5 × LSN e bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN se não houver metástase hepática; ALT e AST ≤5 × LSN e bilirrubina total sérica ≤2 vezes o LSN se houver metástase hepática.

9. Função renal (com base nos valores normais do centro de ensaios clínicos):

   Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN, ou depuração de creatinina calculada (CrCl) pela fórmula de Cockcroft-Gault ≥60 mL/min, ou medida de CrCl na urina de 24 horas ≥60 mL/min.

10. Função cardíaca:

    Classe NYHA <3 Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% intervalo QTc ≤450 ms

11. Todos os indivíduos devem ter câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado ou metastático confirmado por histologia ou citologia.
12. Deve ter pelo menos uma mutação sensível ao EGFR: deleção do exon 19, mutação L858R no exon 21, mutação T790M no exon 20, mutação G719X no exon 18, mutação S768I no exon 20 ou mutação L871Q no exon 21 (inclusão de pacientes com exon 21 20 mutação de inserção é permitida).
13. Deve ter recebido tratamento aprovado com EGFR-TKI de primeira/segunda/terceira geração no passado e ter sofrido progressão radiológica durante o tratamento com EGFR-TKI. O paciente pode receber outros tratamentos sistêmicos, como quimioterapia e agentes antiangiogênicos, independentemente da sequência do tratamento com EGFR-TKI.
14. Deve fornecer uma amostra de tecido tumoral que atenda aos requisitos de teste do laboratório central e tenha expressão MET (IHC) de 1+, 2+ ou 3+ conforme determinado pelo laboratório central.
15. Deve concordar em fornecer tecido tumoral ou amostras de sangue coletadas durante ou após progressão radiológica induzida por tratamento anterior com EGFR-TKI para detecção de EGFR T790M ou fornecer os resultados da detecção de EGFR T790M na amostra de tecido tumoral.
16. Deve fornecer a amostra de tecido tumoral mais recente para teste de expressão de PD-L1, que será usada para estratificar indivíduos para randomização.
17. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.

Critério de exclusão:

1. Ter usado um medicamento experimental dentro de 4 semanas antes do início da dosagem do estudo.
2. Foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes do início da dosagem do estudo e não se recuperaram totalmente.
3. Recebeu uma vacina viva dentro de 4 semanas antes do início da dosagem do estudo ou está programado para receber qualquer vacina (exceto a nova vacina inativada contra o coronavírus) durante o período do estudo.
4. Um evento trombótico arterial/venoso, como um acidente cardiovascular (incluindo ataque isquêmico temporário), trombose venosa profunda e embolia pulmonar dentro de 6 meses antes da dosagem do estudo.
5. Prolongamento clinicamente significativo do intervalo QT ou outras arritmias ou estados clínicos que, na opinião do investigador, têm o potencial de aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT; por exemplo, estado de repouso ECG QTc > 450 ms, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de terceiro grau, síndrome do QT longo congênito, hipocalemia grave ou medicação contínua que pode causar prolongamento do intervalo QT.
6. A presença de doença pulmonar intersticial (DPI) preexistente ou em andamento, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonia por radiação que requer medicação com esteroides ou aqueles com manifestações clínicas de suspeita de doença pulmonar intersticial.
7. A presença de terceiro fluido intersticial clinicamente incontrolável, como derrame pleural, derrame peritoneal ou derrame pericárdico que é clinicamente sintomático e não pode ser controlado por drenagem ou outros meios e é, no julgamento do investigador, inregistrável.
8. Sofrer de doenças sistêmicas que não estão sob controle estável, incluindo diabetes, hipertensão, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda e crônica, doença pulmonar intersticial, cirrose hepática, etc.
9. Conhecido por ter um transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias que pode ter impacto no cumprimento dos requisitos do estudo
10. Infecção ativa contínua que requer tratamento sistêmico, como pneumonia grave, sepse, etc.
11. A presença ou suspeita de tuberculose ativa.
12. Presença e atividade conhecidas de qualquer uma das seguintes doenças infecciosas: resultado positivo do teste de anticorpos anti-HIV; HBsAg positivo com DNA de HBV positivo (isto é, número de cópias ≥ 2.000 cópias/ml); anticorpo VHC positivo com ARN VHC positivo.
13. Aqueles que usaram um forte inibidor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) nos 7 dias anteriores à primeira dose ou um forte indutor do CYP3A4 nos 21 dias
14. Ter qualquer outra doença, anormalidade metabólica, anormalidade no exame físico ou anormalidade nos testes laboratoriais que, no julgamento do investigador, dê motivos para suspeitar que o paciente tem uma doença ou condição inadequada para o uso do medicamento do estudo ou que afetará a interpretação dos resultados do estudo ou colocará o paciente em alto risco
15. Mulheres grávidas ou amamentando ou mulheres/homens que planejam ter filhos.
16. Indivíduos que se estima terem adesão insuficiente do paciente para participar deste estudo clínico ou que, na opinião do investigador, tenham outros fatores que os tornem inadequados para a participação neste estudo.
17. Transformação conhecida de câncer de pulmão de pequenas células ou a presença de um componente de pequenas células.
18. Presença de metástases cerebrais e/ou meningite cancerosa. Indivíduos que foram tratados para metástases cerebrais podem ser considerados para participação neste estudo, desde que a doença esteja estável por pelo menos 3 meses, nenhuma progressão da doença tenha ocorrido conforme determinado por imagem dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, todos os sintomas neurológicos retornaram aos níveis basais, não há evidência de metástases cerebrais novas ou em expansão e o tratamento com radiação, cirurgia ou esteróides foi descontinuado pelo menos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Esta exceção não inclui metástases meníngeas e meningite carcinomatosa, que devem ser excluídas independentemente de sua estabilidade clínica.
19. Outras neoplasias (exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ ou outros tumores que tenham sido efetivamente tratados e considerados curados) dentro de 5 anos antes da assinatura do termo de consentimento informado.
20. Hipersensibilidade conhecida ou reações alérgicas tardias a certos componentes do RC108 para injeção, vomitinibe ou drogas similares, além de não inscrição na Coorte 2 e Coorte 4 para hipersensibilidade ou reações alérgicas tardias a certos componentes do treprolizumabe ou drogas similares
21. Ter recebido medicamentos direcionados às vias HGF e/ou MET antes da administração do estudo.
22. O uso prévio de inibidores de PD-1/L1 é inadmissível para a Coorte 2 e a Coorte 4.
23. Quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e terapia direcionada recebidas antes do início do estudo com dosagem inferior a 4 semanas ou inferior a 5 meias-vidas (o que for menor) desde a primeira dose deste estudo.
24. Terapia hormonal recebida dentro de 2 semanas antes do início da dosagem do estudo para o(s) tumor(es) afetado(s).
25. Recebeu radioterapia paliativa visando metástases ósseas dentro de 2 semanas antes do início da dosagem do estudo.
26. Ter recebido fitoterapia antitumoral dentro de 2 semanas antes do início da dosagem do estudo
27. Toxicidade da terapia antitumoral anterior que não recuperou para CTCAE [versão 5.0] grau 0-1, com as seguintes exceções: a. alopecia; b. hiperpigmentação; c. toxicidade a longo prazo devido à radioterapia que, no julgamento do investigador, não pode ser recuperada.