RC108 Yhdistä furmonertinibin kanssa toripalimabin kanssa/ilman toripalimabia potilailla, joilla on EGFR-mutatoitu NSCLC

Sisällyttämiskriteerit:

1. Sitoudu vapaaehtoisesti osallistumaan tutkimukseen ja allekirjoita tietoinen suostumuslomake.
2. Ikä 18-75 vuotta (mukaan lukien).
3. Odotettu eloonjäämisaika on vähintään 12 viikkoa tutkijan määrittämänä.
4. ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
5. Naispuolisten koehenkilöiden on oltava kirurgisesti steriilejä, postmenopausaalisia tai halukkaita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää (kuten kohdunsisäistä laitetta, ehkäisypillereitä tai kondomeja) tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen . Negatiivinen raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista vaaditaan, eikä koehenkilö saa imettää. Mieshenkilöt: on oltava kirurgisesti steriilejä tai halukkaita käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
6. Pystyy ymmärtämään kokeiluvaatimukset, halukas ja kykenevä noudattamaan koe- ja seurantamenettelyjä.

7. Luuytimen toiminta:

   Hemoglobiini ≥9 g/dl Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 10^9/l Verihiutalemäärä ≥100 × 10^9/l

8. Maksan toiminta (perustuu kliinisen tutkimuskeskuksen normaaliarvoihin):

   Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) ALAT ja ASAT ≤ 2,5 × ULN ja seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa ULN, jos maksametastaasseja ei ole; ALAT ja ASAT ≤5 × ULN ja seerumin kokonaisbilirubiini ≤2 kertaa ULN, jos maksametastaaseja.

9. Munuaisten toiminta (perustuu kliinisen tutkimuskeskuksen normaaliarvoihin):

   Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​× ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) Cockcroft-Gault-kaavan mukaan ≥60 ml/min tai mitattu 24 tunnin virtsan CrCl ≥60 ml/min.

10. Sydämen toiminta:

    NYHA-luokka <3 Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % QTc-aika ≤450 ms

11. Kaikilla koehenkilöillä on oltava paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), joka on vahvistettu histologialla tai sytologialla.
12. Täytyy olla vähintään yksi EGFR-herkkä mutaatio: eksonin 19 deleetio, L858R-mutaatio eksonissa 21, T790M-mutaatio eksonissa 20, G719X-mutaatio eksonissa 18, S768I-mutaatio eksonissa 20 tai L871Q-mutaatio potilaiden eksonissa 21 (eksoni 20 insertiomutaatio on sallittu).
13. Hänen on täytynyt saada hyväksyttyä ensimmäisen/toisen/kolmannen sukupolven EGFR-TKI-hoitoa aiemmin ja kokenut radiologista etenemistä EGFR-TKI-hoidon aikana. Potilas voi saada muita systeemisiä hoitoja, kuten kemoterapiaa ja antiangiogeenisiä aineita, riippumatta EGFR-TKI-hoidon järjestyksestä.
14. On toimitettava kasvainkudosnäyte, joka täyttää keskuslaboratorion testausvaatimukset ja jonka MET (IHC) -ekspressio on 1+, 2+ tai 3+ keskuslaboratorion määrittämänä.
15. On suostuttava toimittamaan kasvainkudos- tai verinäytteet, jotka on kerätty edellisen EGFR-TKI-hoidon aiheuttaman radiologisen etenemisen aikana tai sen jälkeen, EGFR T790M:n havaitsemista varten tai toimitettava EGFR T790M:n havaitsemisen tulokset kasvainkudosnäytteestä.
16. On toimitettava uusin kasvainkudosnäyte PD-L1-ekspressiotestausta varten, jota käytetään koehenkilöiden kerrostamiseen satunnaistamista varten.
17. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.

Poissulkemiskriteerit:

1. on käyttänyt tutkimuslääkettä 4 viikon sisällä ennen tutkimusannoksen aloittamista.
2. Heille on tehty suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen tutkimusannoksen aloittamista, eivätkä he ole täysin toipuneet.
3. Sai elävän rokotteen 4 viikon sisällä ennen tutkimusannoksen aloittamista tai heidän on määrä saada mikä tahansa rokote (paitsi uusi inaktivoitu koronavirusrokote) tutkimusjakson aikana.
4. Valtimo/laskimotromboottinen tapahtuma, kuten sydän- ja verisuonionnettomuus (mukaan lukien väliaikainen iskeeminen kohtaus), syvä laskimotukos ja keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä ennen tutkimusannostusta.
5. Kliinisesti merkittävä QT-ajan pidentyminen tai muut rytmihäiriöt tai kliiniset tilat, jotka tutkijan mielestä voivat lisätä QT-ajan pidentymisen riskiä; esim. lepotilan EKG QTc > 450 ms, täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen AV-katkos, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, vaikea hypokalemia tai meneillään oleva lääkitys, joka voi aiheuttaa QT-ajan pidentymistä.
6. Aiemmin olemassa oleva tai meneillään oleva interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD), lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen keuhkosairaus, steroidilääkitystä vaativa säteilykeuhkokuume tai epäillyn interstitiaalisen keuhkosairauden kliinisiä oireita.
7. Kliinisesti kontrolloimattoman kolmannen interstitiaalinesteen, kuten pleuraeffuusio, vatsakalvoeffuusio tai perikardiaalieffuusio, joka on kliinisesti oireinen ja jota ei voida hallita vedenpoistolla tai muilla keinoilla, läsnäolo, ja sitä ei tutkijan arvion mukaan voida rekisteröidä.
8. Kärsivät systeemisistä sairauksista, jotka eivät ole vakaasti hallinnassa, mukaan lukien diabetes, verenpainetauti, keuhkofibroosi, akuutti ja krooninen keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, maksakirroosi jne.
9. Tiedetään, että hänellä on psykiatrinen tai päihteiden väärinkäyttöhäiriö, joka voi vaikuttaa koevaatimusten noudattamiseen
10. Jatkuva aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, kuten vaikea keuhkokuume, sepsis jne.
11. Aktiivisen tuberkuloosin esiintyminen tai epäily.
12. Minkä tahansa seuraavista tartuntataudeista tunnettu esiintyminen ja aktiivisuus: positiivinen HIV-vasta-ainetestitulos; positiivinen HBsAg positiivisella HBV DNA:lla (eli kopioluku > 2000 kopiota/ml); positiivinen HCV-vasta-aine positiivisella HCV-RNA:lla.
13. Ne, jotka ovat käyttäneet voimakasta sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) inhibiittoria 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta tai voimakasta CYP3A4:n indusoijaa 21 päivän sisällä
14. sinulla on jokin muu sairaus, aineenvaihduntapoikkeavuus, fyysisen tutkimuksen poikkeavuus tai laboratoriotutkimuksen poikkeavuus, joka tutkijan arvion mukaan antaa aihetta epäillä, että potilaalla on sairaus tai tila, joka ei sovellu tutkimuslääkkeen käyttöön tai vaikuttaa tutkimustulosten tulkintaan tai asettaa potilaan suuren riskin
15. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai naiset/miehet, jotka suunnittelevat lapsia.
16. Koehenkilöt, joilla ei ole arvioitu olevan riittävä potilasmyöntyvyys osallistuakseen tähän kliiniseen tutkimukseen tai joilla on tutkijan mielestä muita tekijöitä, jotka tekevät heistä sopimattomia osallistumaan tähän tutkimukseen.
17. Tunnettu pienisoluisen keuhkosyövän transformaatio tai piensolukomponentin läsnäolo.
18. Aivometastaasien ja/tai syövän aivokalvontulehduksen esiintyminen. Koehenkilöt, joita on hoidettu aivometastaasien vuoksi, voidaan harkita osallistumista tähän tutkimukseen edellyttäen, että sairaus on ollut stabiili vähintään 3 kuukautta, taudin etenemistä ei ole tapahtunut kuvantamisen perusteella 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle, uusista tai laajenevista aivometastaaseista ei ole näyttöä, ja säteily-, leikkaus- tai steroidihoito on lopetettu vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Tämä poikkeus ei sisällä aivokalvon etäpesäkkeitä ja karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, jotka tulisi sulkea pois niiden kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
19. Muut pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ tai muut tehokkaasti hoidetut ja parantuneiksi katsotut kasvaimet) 5 vuoden sisällä ennen tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamista.
20. Tunnettu yliherkkyys tai viivästyneet allergiset reaktiot tietyille RC108:n aineosille injektiota varten, vomitinibille tai vastaaville lääkkeille, sen lisäksi, että kohortti 2 ja kohortti 4 ei ole rekisteröity yliherkkyyden tai viivästyneiden allergisten reaktioiden vuoksi treprolitsumabin tai vastaavien lääkkeiden tietyille aineosille
21. olet saanut lääkkeitä, jotka kohdistuvat HGF- ja/tai MET-reitteihin ennen tutkimuksen antamista.
22. PD-1/L1-estäjien aikaisempi käyttö ei ole sallittua kohortissa 2 ja kohortissa 4.
23. Kemoterapia, sädehoito, immunoterapia ja kohdennettu hoito, joka on saatu ennen tutkimuksen alkua ja annostelu on kulunut alle 4 viikkoa tai alle 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) tämän tutkimuksen ensimmäisestä annoksesta.
24. Hormonihoito, joka on saatu 2 viikon sisällä ennen tutkimuksen alkua, annostelu sairastuneelle kasvaimelle.
25. Saatiin palliatiivista sädehoitoa, joka kohdistui luumetastaaseihin 2 viikon sisällä ennen tutkimusannoksen aloittamista.
26. on saanut kasvainten vastaista yrttihoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimusannoksen aloittamista
27. Aiemman antituumorihoidon toksisuus, joka ei ole toipunut CTCAE [versio 5.0] asteikolla 0-1, seuraavin poikkeuksin: a. hiustenlähtö; b. hyperpigmentaatio; c. sädehoidosta johtuva pitkäaikainen toksisuus, jota ei tutkijan arvion mukaan voida korjata.