RC108 Associazione con Furmonertinib con/senza Toripalimab in pazienti con NSCLC con mutazione dell'EGFR

Criterio di inclusione:

1. Accettare volontariamente di partecipare allo studio e firmare un modulo di consenso informato.
2. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi).
3. Periodo di sopravvivenza previsto di almeno 12 settimane come determinato dallo sperimentatore.
4. Performance status ECOG pari a 0 o 1.
5. Per i soggetti di sesso femminile: devono essere chirurgicamente sterili, in postmenopausa o disposti a utilizzare un metodo contraccettivo accettato dal punto di vista medico (come un dispositivo intrauterino, pillole anticoncezionali o preservativi) durante il periodo di trattamento in studio e per 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio . È richiesto un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e il soggetto non deve essere allattato al seno. Per i soggetti di sesso maschile: devono essere chirurgicamente sterili o disposti a utilizzare un metodo contraccettivo accettato dal punto di vista medico durante il periodo di trattamento in studio e per 6 mesi dopo la fine del trattamento in studio.
6. In grado di comprendere i requisiti del processo, disposto e in grado di rispettare le procedure di processo e di follow-up.

7. Funzione del midollo osseo:

   Emoglobina ≥9 g/dL Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/L Conta piastrinica ≥100 × 10^9/L

8. Funzionalità epatica (basata sui valori normali del centro di sperimentazione clinica):

   Bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) ALT e AST ≤2,5 × ULN e bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche; ALT e AST ≤5 × ULN e bilirubina totale sierica ≤2 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche.

9. Funzionalità renale (basata sui valori normali del centro di sperimentazione clinica):

   Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN, o clearance della creatinina (CrCl) calcolata con la formula di Cockcroft-Gault ≥60 mL/min, o CrCl misurata nelle urine delle 24 ore ≥60 mL/min.

10. Funzione cardiaca:

    Classe NYHA <3 Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% Intervallo QTc ≤450 ms

11. Tutti i soggetti devono avere carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico confermato da istologia o citologia.
12. Deve avere almeno una mutazione EGFR-sensibile: delezione dell'esone 19, mutazione L858R nell'esone 21, mutazione T790M nell'esone 20, mutazione G719X nell'esone 18, mutazione S768I nell'esone 20 o mutazione L871Q nell'esone 21 (inclusione di pazienti con esone 20 mutazione di inserzione è consentita).
13. Deve aver ricevuto in passato un trattamento approvato con EGFR-TKI di prima/seconda/terza generazione e aver sperimentato una progressione radiologica durante il trattamento con EGFR-TKI. Al paziente è consentito aver ricevuto altri trattamenti sistemici come chemioterapia e agenti anti-angiogenici, indipendentemente dalla sequenza con il trattamento con EGFR-TKI.
14. Deve fornire un campione di tessuto tumorale che soddisfi i requisiti di test del laboratorio centrale e abbia un'espressione MET (IHC) di 1+, 2+ o 3+ come determinato dal laboratorio centrale.
15. Deve accettare di fornire tessuto tumorale o campioni di sangue raccolti durante o dopo la precedente progressione radiologica indotta dal trattamento con EGFR-TKI per il rilevamento di EGFR T790M o fornire i risultati del rilevamento di EGFR T790M nel campione di tessuto tumorale.
16. Deve fornire il campione di tessuto tumorale più recente per il test di espressione di PD-L1, che verrà utilizzato per stratificare i soggetti per la randomizzazione.
17. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.

Criteri di esclusione:

1. - Aver utilizzato un farmaco sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio del dosaggio dello studio.
2. - Hanno subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'inizio del dosaggio dello studio e non si sono completamente ripresi.
3. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione dello studio o è programmato per ricevere qualsiasi vaccino (tranne il nuovo vaccino contro il coronavirus inattivato) durante il periodo di studio.
4. Un evento trombotico arterioso/venoso come un incidente cardiovascolare (incluso un attacco ischemico temporaneo), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare entro 6 mesi prima della somministrazione dello studio.
5. Prolungamento dell'intervallo QT clinicamente significativo o altre aritmie o stati clinici che, secondo l'opinione dello sperimentatore, hanno il potenziale per aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT; ad es., QTc ECG a riposo > 450 ms, blocco di branca sinistra completo, blocco AV di terzo grado, sindrome congenita del QT lungo, grave ipokaliemia o terapia in corso che può causare il prolungamento dell'intervallo QT.
6. La presenza di malattia polmonare interstiziale (ILD) preesistente o in corso, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede farmaci steroidei o quelli con manifestazioni cliniche di sospetta malattia polmonare interstiziale.
7. La presenza di terzo liquido interstiziale clinicamente incontrollabile, come versamento pleurico, versamento peritoneale o versamento pericardico che è clinicamente sintomatico e non può essere controllato mediante drenaggio o altri mezzi ed è, a giudizio dello sperimentatore, annullabile.
8. Soffre di malattie sistemiche che non sono sotto controllo stabile, inclusi diabete, ipertensione, fibrosi polmonare, malattie polmonari acute e croniche, malattie polmonari interstiziali, cirrosi epatica, ecc.
9. Noto per avere un disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che può avere un impatto sulla conformità ai requisiti del processo
10. Infezione attiva in corso che richiede un trattamento sistemico, come polmonite grave, sepsi, ecc.
11. La presenza o il sospetto di tubercolosi attiva.
12. Presenza nota e attività di una qualsiasi delle seguenti malattie infettive: risultato positivo del test degli anticorpi HIV; HBsAg positivo con HBV DNA positivo (ovvero, numero di copie ≥ 2000 copie/ml); anticorpo HCV positivo con RNA HCV positivo.
13. Coloro che hanno utilizzato un forte inibitore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro 7 giorni prima della prima dose o un forte induttore del CYP3A4 entro 21 giorni
14. Avere qualsiasi altra malattia, anomalia metabolica, anomalia dell'esame obiettivo o anomalia dei test di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, dia motivo di sospettare che il paziente abbia una malattia o una condizione inappropriata per l'uso del farmaco oggetto dello studio, o che influenzerà l'interpretazione dei risultati dello studio, o che pone il paziente ad alto rischio
15. Donne in gravidanza o allattamento o donne/uomini che stanno pianificando di avere figli.
16. - Soggetti che si stima abbiano una compliance del paziente insufficiente per partecipare a questo studio clinico o che, a parere dello sperimentatore, presentano altri fattori che li rendono inappropriati per la partecipazione a questo studio.
17. Trasformazione nota del carcinoma polmonare a piccole cellule o presenza di un componente a piccole cellule.
18. Presenza di metastasi cerebrali e/o meningite cancerosa. I soggetti che sono stati trattati per metastasi cerebrali possono essere presi in considerazione per la partecipazione a questo studio a condizione che la malattia sia rimasta stabile per almeno 3 mesi, non si sia verificata alcuna progressione della malattia come determinato dall'imaging entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, tutti i sintomi neurologici sono tornati ai livelli basali, non vi è alcuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e il trattamento con radiazioni, chirurgia o steroidi è stato interrotto almeno 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Questa eccezione non include le metastasi meningee e la meningite carcinomatosa, che dovrebbero essere escluse indipendentemente dalla loro stabilità clinica.
19. Altri tumori maligni (eccetto il cancro della pelle non melanoma, il carcinoma cervicale in situ o altri tumori che sono stati trattati efficacemente e sono considerati curati) entro 5 anni prima della firma del modulo di consenso informato.
20. Ipersensibilità nota o reazioni allergiche ritardate a determinati componenti di RC108 per iniezione, vomitinib o farmaci simili, oltre alla mancata iscrizione alla Coorte 2 e alla Coorte 4 per ipersensibilità o reazioni allergiche ritardate a determinati componenti di treprolizumab o farmaci simili
21. - Avere ricevuto farmaci mirati ai percorsi HGF e/o MET prima della somministrazione dello studio.
22. L'uso precedente di inibitori PD-1/L1 non è ammissibile per la coorte 2 e la coorte 4.
23. Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia e terapia mirata ricevute prima dell'inizio dello studio con un dosaggio inferiore a 4 settimane o inferiore a 5 emivite (qualunque sia più breve) dalla prima dose di questo studio.
24. Terapia ormonale ricevuta entro 2 settimane prima dell'inizio del dosaggio dello studio per il/i tumore/i interessato/i.
25. - Ricevuto radioterapia palliativa mirata alle metastasi ossee entro 2 settimane prima dell'inizio del dosaggio dello studio.
26. Avere ricevuto una terapia a base di erbe antitumorali entro 2 settimane prima dell'inizio del dosaggio dello studio
27. Tossicità della precedente terapia antitumorale che non è tornata al grado CTCAE [versione 5.0] 0-1, con le seguenti eccezioni: a. alopecia; B. iperpigmentazione; C. tossicità a lungo termine dovuta alla radioterapia che, a giudizio dello sperimentatore, non può essere recuperata.