Combinación de RC108 con furmonertinib con/sin toripalimab en pacientes con CPNM con mutación en EGFR

Criterios de inclusión:

1. Aceptar voluntariamente participar en el estudio y firmar un formulario de consentimiento informado.
2. Edad entre 18 y 75 años (ambos incluidos).
3. Período de supervivencia esperado de al menos 12 semanas según lo determine el investigador.
4. Estado funcional ECOG de 0 o 1.
5. Para mujeres: deben ser estériles quirúrgicamente, posmenopáusicas o estar dispuestas a usar un método anticonceptivo médicamente aceptado (como un dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas o condones) durante el período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento del estudio. . Se requiere una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, y el sujeto no debe estar amamantando. Para sujetos masculinos: deben ser estériles quirúrgicamente o estar dispuestos a usar un método anticonceptivo médicamente aceptado durante el período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores al final del tratamiento del estudio.
6. Capaz de comprender los requisitos del ensayo, dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos de ensayo y seguimiento.

7. Función de la médula ósea:

   Hemoglobina ≥9 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10^9/L Recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L

8. Función hepática (basada en los valores normales del centro de ensayos clínicos):

   Bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (ULN) ALT y AST ≤2,5 × ULN y bilirrubina total sérica ≤1,5 ​​veces el LSN si no hay metástasis hepática; ALT y AST ≤5 × LSN y bilirrubina total sérica ≤2 veces el LSN si hay metástasis hepática.

9. Función renal (basada en los valores normales del centro de ensayos clínicos):

   Creatinina sérica ≤1,5 ​​× ULN, o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) mediante la fórmula de Cockcroft-Gault ≥60 ml/min, o CrCl medido en orina de 24 horas ≥60 ml/min.

10. Función del corazón:

    Clase NYHA <3 Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % Intervalo QTc ≤450 ms

11. Todos los sujetos deben tener cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico confirmado por histología o citología.
12. Debe tener al menos una mutación sensible a EGFR: deleción del exón 19, mutación L858R en el exón 21, mutación T790M en el exón 20, mutación G719X en el exón 18, mutación S768I en el exón 20 o mutación L871Q en el exón 21 (inclusión de pacientes con exón 20 se permite la mutación de inserción).
13. Debe haber recibido tratamiento aprobado con EGFR-TKI de primera/segunda/tercera generación en el pasado y experimentado progresión radiológica durante el tratamiento con EGFR-TKI. Se permite que el paciente haya recibido otros tratamientos sistémicos como quimioterapia y agentes antiangiogénicos, independientemente de la secuencia con el tratamiento EGFR-TKI.
14. Debe proporcionar una muestra de tejido tumoral que cumpla con los requisitos de análisis del laboratorio central y tenga una expresión MET (IHC) de 1+, 2+ o 3+ según lo determine el laboratorio central.
15. Debe aceptar proporcionar tejido tumoral o muestras de sangre recolectadas durante o después de la progresión radiológica inducida por el tratamiento EGFR-TKI anterior para la detección de EGFR T790M o proporcionar los resultados de la detección de EGFR T790M en la muestra de tejido tumoral.
16. Debe proporcionar la muestra de tejido tumoral más reciente para la prueba de expresión de PD-L1, que se utilizará para estratificar a los sujetos para la aleatorización.
17. Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.

Criterio de exclusión:

1. Haber usado un fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la dosificación del estudio.
2. Se han sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al inicio de la dosificación del estudio y no se han recuperado por completo.
3. Recibió una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la dosificación del estudio o está programado para recibir cualquier vacuna (excepto la nueva vacuna inactivada contra el coronavirus) durante el período del estudio.
4. Un evento trombótico arterial/venoso como un accidente cardiovascular (incluido el ataque isquémico temporal), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores a la dosificación del estudio.
5. Prolongación del intervalo QT clínicamente significativa u otras arritmias o estados clínicos que, en opinión del investigador, tienen el potencial de aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT; por ejemplo, ECG QTc en estado de reposo > 450 ms, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de tercer grado, síndrome de QT largo congénito, hipopotasemia grave o medicación continua que puede causar la prolongación del intervalo QT.
6. La presencia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) preexistente o en curso, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonía por radiación que requiere medicación con esteroides o aquellos con manifestaciones clínicas de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial.
7. La presencia de un tercer líquido intersticial clínicamente incontrolable, como derrame pleural, derrame peritoneal o derrame pericárdico que es clínicamente sintomático y no puede controlarse mediante drenaje u otros medios y, a juicio del investigador, no se puede inscribir.
8. Padecer enfermedades sistémicas que no están bajo un control estable, como diabetes, hipertensión, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda y crónica, enfermedad pulmonar intersticial, cirrosis hepática, etc.
9. Se sabe que tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias que puede tener un impacto en el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
10. Infección activa en curso que requiere tratamiento sistémico, como neumonía grave, sepsis, etc.
11. La presencia o sospecha de tuberculosis activa.
12. Presencia conocida y actividad de cualquiera de las siguientes enfermedades infecciosas: resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra el VIH; HBsAg positivo con ADN del VHB positivo (es decir, número de copias ≥ 2000 copias/ml); anticuerpo VHC positivo con ARN VHC positivo.
13. Aquellos que han usado un inhibidor potente del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) en los 7 días anteriores a la primera dosis o un inductor potente del CYP3A4 en los 21 días.
14. Tiene cualquier otra enfermedad, anormalidad metabólica, anormalidad en el examen físico o anormalidad en las pruebas de laboratorio que, a juicio del investigador, da motivos para sospechar que el paciente tiene una enfermedad o afección que no es apropiada para el uso del fármaco del estudio, o que afectará la interpretación de los resultados del estudio, o que coloca al paciente en alto riesgo
15. Mujeres que están embarazadas o amamantando o mujeres/hombres que planean tener hijos.
16. Sujetos que se estima que tienen un cumplimiento insuficiente del paciente para participar en este estudio clínico o que, en opinión del investigador, tienen otros factores que los hacen inadecuados para participar en este estudio.
17. Transformación conocida del cáncer de pulmón de células pequeñas o la presencia de un componente de células pequeñas.
18. Presencia de metástasis cerebrales y/o meningitis cancerosas. Los sujetos que han sido tratados por metástasis cerebrales pueden ser considerados para participar en este estudio siempre que la enfermedad haya estado estable durante al menos 3 meses, no haya habido progresión de la enfermedad según lo determinen las imágenes dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, todos los síntomas neurológicos han regresado a los niveles iniciales, no hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en expansión, y el tratamiento con radiación, cirugía o esteroides se ha interrumpido al menos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Esta excepción no incluye las metástasis meníngeas y la meningitis carcinomatosa, que deben excluirse independientemente de su estabilidad clínica.
19. Otras neoplasias malignas (excepto cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ de cuello uterino u otros tumores que hayan sido tratados eficazmente y se consideren curados) en los 5 años anteriores a la firma del consentimiento informado.
20. Hipersensibilidad conocida o reacciones alérgicas retardadas a ciertos componentes de RC108 para inyección, vomitinib o medicamentos similares, además de la no inscripción en la Cohorte 2 y la Cohorte 4 por hipersensibilidad o reacciones alérgicas retardadas a ciertos componentes de treprolizumab o medicamentos similares
21. Haber recibido medicamentos dirigidos a las vías HGF y/o MET antes de la administración del estudio.
22. El uso previo de inhibidores de PD-1/L1 es inadmisible para la Cohorte 2 y la Cohorte 4.
23. Quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y terapia dirigida recibidas antes del inicio del estudio con menos de 4 semanas o menos de 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde la primera dosis de este estudio.
24. Terapia hormonal recibida dentro de las 2 semanas previas al inicio de la dosificación del estudio para el tumor o tumores afectados.
25. Recibió radioterapia paliativa dirigida a metástasis óseas dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la dosificación del estudio.
26. Haber recibido terapia herbal antitumoral dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la dosificación del estudio
27. Toxicidad de terapias antitumorales previas que no se han recuperado a CTCAE [versión 5.0] grado 0-1, con las siguientes excepciones: a. alopecia; b. hiperpigmentación; C. toxicidad a largo plazo debido a la radioterapia que, a juicio del investigador, no se puede recuperar.