RC108 w połączeniu z furmonertynibem z/bez toripalimabu u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolnie wyrazić zgodę na udział w badaniu i podpisać formularz świadomej zgody.
2. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie).
3. Oczekiwany okres przeżycia wynoszący co najmniej 12 tygodni, określony przez badacza.
4. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
5. Dla kobiet: muszą być sterylne chirurgicznie, po menopauzie lub chętne do stosowania medycznie akceptowanej metody antykoncepcji (takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna, pigułki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) w okresie leczenia w ramach badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania . Wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem, a pacjentka nie może karmić piersią. Dla mężczyzn: muszą być chirurgicznie sterylni lub chętni do stosowania medycznie akceptowanej metody antykoncepcji w okresie leczenia w ramach badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania.
6. Zdolny do zrozumienia wymagań próbnych, chętny i zdolny do przestrzegania procedur próbnych i uzupełniających.

7. Funkcja szpiku kostnego:

   Hemoglobina ≥9 g/dl Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/l Liczba płytek krwi ≥100 × 10^9/l

8. Czynność wątroby (na podstawie prawidłowych wartości uzyskanych w ośrodku badań klinicznych):

   Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) AlAT i AspAT ≤2,5 × GGN i bilirubina całkowita w surowicy ≤1,5-krotności GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby; AlAT i AspAT ≤5 × GGN, a bilirubina całkowita w surowicy ≤2 razy GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.

9. Czynność nerek (na podstawie prawidłowych wartości uzyskanych w ośrodku badań klinicznych):

   Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta ≥60 ml/min lub CrCl zmierzony w ciągu 24 godzin w moczu ≥60 ml/min.

10. Funkcja serca:

    Klasa NYHA <3 Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% Odstęp QTc ≤450 ms

11. Wszyscy pacjenci muszą mieć miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie.
12. Musi mieć co najmniej jedną mutację wrażliwą na EGFR: delecję eksonu 19, mutację L858R w eksonie 21, mutację T790M w eksonie 20, mutację G719X w eksonie 18, mutację S768I w eksonie 20 lub mutację L871Q w eksonie 21 (włączenie pacjentów z eksonem 20 mutacja insercyjna jest dozwolona).
13. Musi przejść w przeszłości zatwierdzone leczenie EGFR-TKI pierwszej/drugiej/trzeciej generacji i mieć progresję radiologiczną podczas leczenia EGFR-TKI. Pacjent może otrzymać inne leczenie ogólnoustrojowe, takie jak chemioterapia i środki przeciwangiogenne, niezależnie od kolejności z leczeniem EGFR-TKI.
14. Musi dostarczyć próbkę tkanki guza, która spełnia wymagania testowe laboratorium centralnego i ma ekspresję MET (IHC) 1+, 2+ lub 3+, zgodnie z ustaleniami laboratorium centralnego.
15. Musi wyrazić zgodę na przekazanie próbek tkanki guza lub krwi pobranych w trakcie lub po poprzedniej radiologicznej progresji wywołanej leczeniem EGFR-TKI w celu wykrycia EGFR T790M lub dostarczenie wyników wykrywania EGFR T790M w próbce tkanki guza.
16. Musi dostarczyć najnowszą próbkę tkanki nowotworowej do badania ekspresji PD-L1, która zostanie wykorzystana do stratyfikacji pacjentów do randomizacji.
17. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

Kryteria wyłączenia:

1. Zażyli badany lek w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem dawkowania w badaniu.
2. Przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem dawkowania w badaniu i nie w pełni wyzdrowiali.
3. Otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem dawkowania w badaniu lub mają otrzymać jakąkolwiek szczepionkę (z wyjątkiem nowej inaktywowanej szczepionki przeciwko koronawirusowi) w okresie badania.
4. Tętnicze/żylne zdarzenie zakrzepowe, takie jak incydent sercowo-naczyniowy (w tym przejściowy atak niedokrwienny), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed podaniem dawki w badaniu.
5. Klinicznie istotne wydłużenie odstępu QT lub inne zaburzenia rytmu lub stany kliniczne, które w opinii badacza mogą potencjalnie zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT; np. odstęp QTc w EKG > 450 ms w stanie spoczynku, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV III stopnia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, ciężka hipokaliemia lub przyjmowanie leków, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT.
6. Obecność istniejącej lub trwającej śródmiąższowej choroby płuc (ILD), śródmiąższowej choroby płuc wywołanej lekami, popromiennego zapalenia płuc wymagającego leczenia sterydami lub osób z klinicznymi objawami podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc.
7. Obecność niemożliwego do opanowania klinicznie trzeciego płynu śródmiąższowego, takiego jak wysięk opłucnowy, wysięk otrzewnowy lub wysięk osierdziowy, który jest klinicznie objawowy i nie może być kontrolowany przez drenaż lub inne środki i według oceny badacza nie może być włączony.
8. Cierpiących na choroby ogólnoustrojowe, które nie są pod stałą kontrolą, w tym cukrzycę, nadciśnienie, zwłóknienie płuc, ostrą i przewlekłą chorobę płuc, śródmiąższową chorobę płuc, marskość wątroby itp.
9. Wiadomo, że ma zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogą mieć wpływ na zgodność z wymaganiami badania
10. Trwająca aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, taka jak ciężkie zapalenie płuc, posocznica itp.
11. Obecność lub podejrzenie czynnej gruźlicy.
12. Znana obecność i aktywność którejkolwiek z następujących chorób zakaźnych: dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko HIV; dodatni HBsAg z dodatnim HBV DNA (tj. liczba kopii ≥ 2000 kopii/ml); dodatnie przeciwciało HCV z dodatnim RNA HCV.
13. Osoby, które stosowały silny inhibitor cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką lub silny induktor CYP3A4 w ciągu 21 dni
14. mieć jakąkolwiek inną chorobę, nieprawidłowości metaboliczne, nieprawidłowości w badaniu fizykalnym lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w ocenie badacza dają podstawy do podejrzeń, że pacjent cierpi na chorobę lub stan, który jest nieodpowiedni do stosowania badanego leku, lub że wpłynie na interpretację wyników badania lub narazi pacjenta na wysokie ryzyko
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety/mężczyźni planujący posiadanie dzieci.
16. Osoby, u których ocenia się, że przestrzeganie zaleceń przez pacjentów jest niewystarczające, aby wziąć udział w tym badaniu klinicznym lub które w opinii badacza mają inne czynniki, które czynią ich nieodpowiednimi do udziału w tym badaniu.
17. Znana transformacja drobnokomórkowego raka płuca lub obecność składnika drobnokomórkowego.
18. Obecność przerzutów do mózgu i/lub nowotworowego zapalenia opon mózgowych. Pacjenci, którzy byli leczeni z powodu przerzutów do mózgu, mogą być brani pod uwagę do udziału w tym badaniu pod warunkiem, że choroba była stabilna przez co najmniej 3 miesiące, nie nastąpiła progresja choroby, co stwierdzono na podstawie badań obrazowych, w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, wszystkie objawy neurologiczne powróciły do ​​poziomu wyjściowego, nie ma dowodów na pojawienie się nowych lub rozszerzających się przerzutów do mózgu, a leczenie radioterapią, zabiegiem chirurgicznym lub sterydami zostało przerwane co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Wyjątek ten nie obejmuje przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych i rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które należy wykluczyć niezależnie od ich stabilności klinicznej.
19. Inne nowotwory złośliwe (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów, które zostały skutecznie wyleczone i uznane za wyleczone) w ciągu 5 lat przed podpisaniem formularza świadomej zgody.
20. Znana nadwrażliwość lub opóźnione reakcje alergiczne na niektóre składniki RC108 do wstrzykiwań, wymitynib lub podobne leki, oprócz niezakwalifikowania do Kohorty 2 i Kohorty 4 z powodu nadwrażliwości lub opóźnionych reakcji alergicznych na niektóre składniki treprolizumabu lub podobnych leków
21. Otrzymali leki ukierunkowane na szlaki HGF i/lub MET przed podaniem badania.
22. Wcześniejsze stosowanie inhibitorów PD-1/L1 jest niedopuszczalne w Kohorcie 2 i Kohorcie 4.
23. Chemioterapia, radioterapia, immunoterapia i terapia celowana otrzymane przed rozpoczęciem badania w dawkach krótszych niż 4 tygodnie lub krótszych niż 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od pierwszej dawki w tym badaniu.
24. Terapia hormonalna podana w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem dawkowania w badaniu dla guza(ów) dotkniętego chorobą.
25. Otrzymali paliatywną radioterapię ukierunkowaną na przerzuty do kości w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem dawkowania w badaniu.
26. Po otrzymaniu przeciwnowotworowej terapii ziołowej w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem dawkowania w badaniu
27. Toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która nie powróciła do stopnia 0-1 wg CTCAE [wersja 5.0], z następującymi wyjątkami: a. łysienie; B. przebarwienia; C. długotrwała toksyczność spowodowana radioterapią, której w ocenie badacza nie można odzyskać.