Комбинация RC108 с фурмонертинибом с/без торипалимаба у пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR

Критерии включения:

1. Добровольно согласиться на участие в исследовании и подписать форму информированного согласия.
2. Возраст от 18 до 75 лет (включительно).
3. Ожидаемый период выживания не менее 12 недель, как определено исследователем.
4. Статус производительности ECOG 0 или 1.
5. Для субъектов женского пола: должны быть хирургически стерильны, в постменопаузе или готовы использовать принятый с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, внутриматочную спираль, противозачаточные таблетки или презервативы) в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после окончания исследуемого лечения. . Требуется отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, и субъект не должен кормить грудью. Для субъектов мужского пола: должны быть хирургически стерильны или готовы использовать принятый с медицинской точки зрения метод контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после окончания исследуемого лечения.
6. Способность понимать требования к испытаниям, желание и возможность соблюдать процедуры испытаний и последующих действий.

7. Функция костного мозга:

   Гемоглобин ≥9 г/дл Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 × 10^9/л Количество тромбоцитов ≥100 × 10^9/л

8. Функция печени (на основе нормальных значений центра клинических испытаний):

   Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) АЛТ и АСТ ≤2,5 × ВГН и общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше ВГН, если нет метастазов в печень; АЛТ и АСТ ≤5 × ВГН и общий билирубин сыворотки ≤2 раза выше ВГН, если есть метастазы в печень.

9. Функция почек (на основе нормальных значений центра клинических испытаний):

   Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН, или расчетный клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта-Голта ≥60 мл/мин, или измеренный 24-часовой клиренс креатинина мочи ≥60 мл/мин.

10. Функция сердца:

    Класс NYHA <3 Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% Интервал QTc ≤450 мс

11. У всех субъектов должен быть местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), подтвержденный гистологически или цитологически.
12. Должен иметь хотя бы одну мутацию, чувствительную к EGFR: делецию экзона 19, мутацию L858R в экзоне 21, мутацию T790M в экзоне 20, мутацию G719X в экзоне 18, мутацию S768I в экзоне 20 или мутацию L871Q в экзоне 21 (включение пациентов с экзоном допускается инсерционная мутация 20).
13. Должен пройти одобренное лечение EGFR-TKI первого/второго/третьего поколения в прошлом и иметь рентгенологическое прогрессирование во время лечения EGFR-TKI. Пациенту разрешено получать другие системные методы лечения, такие как химиотерапия и антиангиогенные препараты, независимо от последовательности лечения EGFR-TKI.
14. Должен предоставить образец опухолевой ткани, который соответствует требованиям к тестированию центральной лаборатории и имеет экспрессию MET (IHC) 1+, 2+ или 3+, как определено центральной лабораторией.
15. Должны согласиться предоставить образцы опухолевой ткани или крови, собранные во время или после предыдущего радиологического прогрессирования, вызванного лечением EGFR-TKI, для обнаружения EGFR T790M или предоставить результаты обнаружения EGFR T790M в образце опухолевой ткани.
16. Необходимо предоставить самый последний образец опухолевой ткани для тестирования экспрессии PD-L1, который будет использоваться для стратификации субъектов для рандомизации.
17. По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1.

Критерий исключения:

1. Принимали исследуемый препарат в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
2. Перенесли серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала приема препарата и не полностью восстановились.
3. Получили живую вакцину в течение 4 недель до начала дозирования исследования или планируют получить любую вакцину (кроме новой инактивированной вакцины против коронавируса) в течение периода исследования.
4. Артериальные/венозные тромботические явления, такие как сердечно-сосудистые заболевания (включая временную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен и легочную эмболию в течение 6 месяцев до начала исследования.
5. Клинически значимое удлинение интервала QT или другие аритмии или клинические состояния, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск удлинения интервала QT; например, в состоянии покоя ЭКГ QTc > 450 мс, полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада третьей степени, врожденный синдром удлиненного интервала QT, тяжелая гипокалиемия или продолжающееся лечение, которое может вызвать удлинение интервала QT.
6. Наличие ранее существовавшего или продолжающегося интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), лекарственного интерстициального заболевания легких, лучевой пневмонии, требующей стероидных препаратов, или пациентов с клиническими проявлениями подозрения на интерстициальное заболевание легких.
7. Наличие клинически неконтролируемой третьей интерстициальной жидкости, такой как плевральный выпот, перитонеальный выпот или перикардиальный выпот, который клинически симптоматичен и не может контролироваться дренированием или другими средствами и, по мнению исследователя, не подлежит включению в исследование.
8. Страдает системными заболеваниями, не находящимися под стабильным контролем, в том числе сахарным диабетом, артериальной гипертензией, легочным фиброзом, острыми и хроническими заболеваниями легких, интерстициальными заболеваниями легких, циррозом печени и др.
9. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут повлиять на соблюдение требований испытаний.
10. Текущая активная инфекция, требующая системного лечения, например, тяжелая пневмония, сепсис и т. д.
11. Наличие или подозрение на активный туберкулез.
12. Известное наличие и активность любого из следующих инфекционных заболеваний: положительный результат теста на антитела к ВИЧ; положительный HBsAg с положительной ДНК HBV (т. е. число копий ≥ 2000 копий/мл); положительное антитело к ВГС с положительной РНК ВГС.
13. Те, кто использовал сильный ингибитор цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 7 дней до первой дозы или сильный индуктор CYP3A4 в течение 21 дня
14. Имеют любое другое заболевание, нарушение обмена веществ, отклонение от нормы физического осмотра или отклонение от нормы лабораторных тестов, которое, по мнению исследователя, дает основания подозревать, что у пациента имеется заболевание или состояние, не подходящее для применения исследуемого препарата, или что повлияет на интерпретацию результатов исследования или подвергает пациента высокому риску
15. Женщины, которые беременны или кормят грудью, или женщины/мужчины, которые планируют иметь детей.
16. Субъекты, которые, по оценкам, недостаточно соблюдают режим пациента для участия в этом клиническом исследовании или у которых, по мнению исследователя, есть другие факторы, делающие их неприемлемыми для участия в этом исследовании.
17. Известная трансформация мелкоклеточного рака легкого или наличие мелкоклеточного компонента.
18. Наличие метастазов в головной мозг и/или ракового менингита. Субъекты, которые лечились от метастазов в головной мозг, могут быть рассмотрены для участия в этом исследовании при условии, что заболевание было стабильным в течение как минимум 3 месяцев, не произошло прогрессирования заболевания, как определено с помощью визуализации, в течение 4 недель до первой дозы исследуемого лечения, все неврологические симптомы вернулись к исходному уровню, нет признаков новых или растущих метастазов в головной мозг, а лучевая, хирургическая или стероидная терапия была прекращена по крайней мере за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Это исключение не включает менингеальные метастазы и карциноматозный менингит, которые следует исключить независимо от их клинической стабильности.
19. Другие злокачественные новообразования (за исключением немеланомного рака кожи, карциномы шейки матки in situ или других опухолей, которые были эффективно вылечены и считаются вылеченными) в течение 5 лет до подписания формы информированного согласия.
20. Известная гиперчувствительность или отсроченные аллергические реакции на определенные компоненты RC108 для инъекций, вомитиниб или аналогичные препараты, в дополнение к отсутствию участия в когорте 2 и 4 по гиперчувствительности или отсроченным аллергическим реакциям на определенные компоненты трепролизумаба или аналогичных препаратов
21. Получали препараты, воздействующие на пути HGF и/или MET до начала исследования.
22. Предварительное использование ингибиторов PD-1/L1 недопустимо для когорты 2 и когорты 4.
23. Химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия и таргетная терапия, полученные до начала исследования, с дозировкой менее 4 недель или менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) от первой дозы этого исследования.
24. Гормональная терапия, полученная в течение 2 недель до начала исследования в зависимости от пораженной опухоли (опухолей).
25. Получал паллиативную лучевую терапию, нацеленную на метастазы в кости, в течение 2 недель до начала исследования дозирования.
26. Получив противоопухолевую терапию травами в течение 2 недель до начала исследования дозирования
27. Токсичность предшествующей противоопухолевой терапии, которая не восстановилась до CTCAE [версия 5.0] степени 0-1, за следующими исключениями: a. алопеция; б. гиперпигментация; в. долговременная токсичность вследствие лучевой терапии, которая, по мнению исследователя, не может быть устранена.