Pemigatinib pro FGF/FGFR alterace Advanced Pan solid Tumors

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let; Pohlaví neomezené
2. Pozdní stadium, recidivující nebo metastazující solidní nádory potvrzené histologií nebo cytologií jako neresekovatelné chirurgicky.
3. Podle RECIST v1.1 existuje alespoň jedna měřitelná léze.
4. Histologické potvrzení změn FGFR1-3, včetně, ale bez omezení, amplifikace, mutace, fúze/přeskupení atd.
5. Po standardní léčbě onemocnění progreduje, stává se nesnesitelným nebo je standardní léčba neúčinná nebo neexistuje standardní léčebný plán.
6. Dříve nepoužíval malomolekulární multicílové inhibitory zacílené na FGFR dráhu (včetně arotinibu, lenvatinibu, sorafenibu, apatinibu atd.).
7. Stav fyzické zdatnosti ECOG je 0-1.
8. Očekávaná doba přežití > 3 měsíce.

9. Aby subjekt splnil následující laboratorní ukazatele, je vyžadována dostatečná orgánová funkce:

   1. V posledních 14 dnech bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů byla absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥ 1,5x10^9/l.
   2. Krevní destičky ≥ 100 bez krevní transfuze za posledních 14 dní × 10^9/l.
   3. Při absenci krevní transfuze nebo použití erytropoetinu během posledních 14 dnů je hemoglobin > 9 g/dl.

   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × Horní hranice normální hodnoty (ULN). Nebo celkový bilirubin>ULN, ale přímý bilirubin ≤ ULN.

      5) Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) jsou ≤ 2,5 × ULN (ALT nebo AST ≤ 5 povoleno pro pacienty s jaterními metastázami) × ULN).

      6) Kreatinin v krvi ≤ 1,5 × ULN a rychlost clearance kreatininu (vypočtená pomocí vzorce Cockcroft Fault) ≥ 50 ml/min.

      7) Dobrá koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní standardizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN. Pokud subjekt podstupuje antikoagulační léčbu, pokud je PT v předepsaném rozmezí antikoagulačních léků, je to dostačující.

10. U žen ve fertilním věku by měly podstoupit těhotenský test z moči nebo séra s negativním výsledkem do 3 dnů před prvním podáním studovaného léku (den 1 cyklu 1). Pokud nelze výsledek těhotenského testu z moči potvrdit jako negativní, je nutný krevní těhotenský test. Ženy v nereprodukčním věku jsou definovány jako ženy, které prodělaly alespoň jeden rok menopauzy nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii.
11. Pokud existuje riziko početí, musí všechny subjekty (ať už muži nebo ženy) používat antikoncepční opatření s roční mírou selhání nižší než 1 % po celou dobu léčby až do 120 dnů po posledním podání studovaného léku (nebo 180 dnů po poslední aplikaci chemoterapie).

Kritéria vyloučení:

1. Diagnostikováno do 5 let před prvním podáním jako jiná maligní onemocnění mimo aktuální evidenční diagnózu (vyjma bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže a/nebo karcinomu in situ po radikální resekci).
2. V minulosti byla léčena selektivním inhibitorem FGFR.
3. Ti, kteří podstoupili jakoukoli jinou léčbu studovaným lékem nebo se účastnili intervenčních klinických studií do 28 dnů před prvním podáním. Nebo byli léčeni protinádorovými léky (včetně čínské bylinné medicíny s protinádorovými indikacemi) během 28 dnů před prvním použitím studovaného léku.
4. Před zahájením léčby nedošlo k úplnému zotavení z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmikoli intervenčními opatřeními (tj. ≤ úroveň 1 nebo dosažení základní linie, s výjimkou únavy nebo vypadávání vlasů).
5. Je známo, že existují symptomatické metastázy centrálního nervového systému a/nebo rakovinná meningitida. U pacientů s metastázami v mozku, kteří již dříve podstoupili léčbu, pokud je jejich stav stabilní (nejsou-li známky progrese zobrazovacího vyšetření během alespoň 4 týdnů před prvním podáním zkušební léčby), opakovaná zobrazovací vyšetření nepotvrdí žádné známky nových metastáz nebo zvětšení mozku. stávajících mozkových metastáz a léčba steroidy není nutná alespoň 14 dní před prvním podáním zkušební léčby, mohou se studie zúčastnit. Tato výjimka nezahrnuje rakovinnou meningitidu, která by měla být vyloučena bez ohledu na její klinickou stabilitu.
6. Známá historie alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace krvetvorných buněk.

7. Následující laboratorní parametry jsou abnormální:

   1. Sérový fosfát>ULN.
   2. Sérový vápník překračuje normální rozmezí, nebo když sérový albumin překročí normální rozmezí, korigovaná koncentrace vápníku v sérovém albuminu překročí normální rozmezí.
   3. Hladina draslíku<spodní hranice normální hodnoty. Hladiny draslíku lze korigovat suplementací během screeningu.
8. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo potvrzené pozitivní výsledky imunitních testů.
9. Těžké infekce s aktivními nebo špatně kontrolovanými klinickými stavy.
10. Hrudní tekutina, ascites nebo perikardiální výpotek se zjevnými klinickými příznaky, které vyžadují drenážní léčbu.
11. Jedinci infikovaní akutní nebo chronickou aktivní hepatitidou B nebo hepatitidou C, s DNA viru hepatitidy B (HBV) > 2000 IU/ml nebo 10^4 kopií/ml. RNA viru hepatitidy C (HCV)>10^3 kopií/ml. Povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) a protilátka proti HCV byly pozitivní ve stejnou dobu. Do skupiny mohou být zařazeni ti, kteří podstoupili antivirovou léčbu založenou na nukleotidech a nedosahují výše uvedených standardů.
12. Klinicky významná nebo nekontrolovaná srdeční onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu, ke kterému došlo během 6 měsíců před prvním podáním, městnavého srdečního selhání třídy III/IV podle New York Heart Association a nekontrolované arytmie (umožňující subjektům s kardiostimulátorem nebo fibrilací síní a dobrým srdcem regulace rychlosti).
13. Existují změny na EKG nebo anamnéza, o kterých se výzkumníci domnívají, že mají klinický význam. Screeningový interval QTcF>480 ms, pro subjekty s blokádou vnitřního vedení (interval QRS>120 ms) lze místo intervalu QTc použít interval JTc (pokud se místo QTc použije JTc, musí být JTc ≤ 340 ms).
14. Nekontrolovaná hypertenze se systolickým krevním tlakem >160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem >100 mmHg po optimální lékařské léčbě, hypertenzní krizi nebo anamnéze hypertenzní encefalopatie.
15. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo Child-Pugh B stupeň nebo závažnější cirhóza.
16. Prodělala velké chirurgické zákroky (kraniotomii, torakotomii nebo laparotomii) během 4 týdnů před první dávkou studované léčby nebo se očekává, že bude vyžadovat větší chirurgický zákrok během studijního léčebného období.
17. Toxicita a/nebo velké chirurgické komplikace se před zahájením léčby ještě plně nezotavily.
18. Těhotné nebo kojící ženy nebo subjekty, u kterých se očekává, že otěhotní nebo porodí během období studie od screeningových návštěv po dokončení bezpečnostních následných návštěv (muži do 90 dnů po posledním podání).
19. Podstoupili radioterapii během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku. Toxicita související s zářením u subjektu se musí plně zotavit a léčba kortikosteroidy není nutná. Potvrzuje se, že radiační pneumonie byla vyloučena. U paliativní radioterapie u nemocí jiných než CNS je povolena 2týdenní vymývací lhůta.
20. Máte v anamnéze systémovou nerovnováhu metabolismu elektrolytů způsobenou poruchami metabolismu vápníku a fosforu nebo doprovázenou ektopickou kalcifikací měkkých tkání (s výjimkou kalcifikace kůže, ledvin, šlach nebo cév způsobená úrazy, nemocemi a vyšším věkem bez systémové nerovnováhy metabolismu elektrolytů).
21. Onemocnění rohovky nebo sítnice potvrzené jako klinický význam očním vyšetřením.
22. Jakýkoli silný inhibitor CYP3A4 (podrobnosti viz Příloha A) nebo induktor byl použit během 14 dnů nebo 5 poločasů před prvním podáním studovaného léku, podle toho, co je kratší. Povolit vnější použití ketokonazolu.
23. Je známo, že existuje alergická reakce na pemigatinib nebo jeho výzkumné pomocné látky.
24. Neschopnost nebo neochota spolknout pemigatinib nebo trpíte závažnými onemocněními trávicího systému, které mohou narušovat absorpci, metabolismus nebo vylučování.
25. Subjekt má v anamnéze nedostatek vitaminu D a potřebuje doplňovat vitamin D nad fyziologickou hladinu (s výjimkou doplňků vitaminu D ve stravě).
26. Jiná akutní nebo chronická onemocnění, duševní onemocnění nebo abnormální hodnoty laboratorních testů, které mohou vést ke zvýšenému riziku účasti ve studii nebo podávání léků, nebo k interferenci s interpretací výsledků studie a zařazení pacientů jako nezpůsobilých k účasti v této studii na základě úsudek vyšetřovatele.