Pemigatynib w leczeniu zmian FGF/FGFR Zaawansowane guzy lite

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat; Płeć nieograniczona
2. Guzy lite w późnym stadium, nawracające lub przerzutowe, potwierdzone histologicznie lub cytologicznie jako nieoperacyjne.
3. Według RECIST v1.1 istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana.
4. Histologiczne potwierdzenie zmian FGFR1-3, w tym między innymi amplifikacji, mutacji, fuzji/przegrupowania itp.
5. Po standardowym leczeniu choroba postępuje, staje się nie do zniesienia, standardowe leczenie jest nieskuteczne lub nie ma standardowego planu leczenia.
6. Nie stosował wcześniej drobnocząsteczkowych wielokierunkowych inhibitorów ukierunkowanych na szlak FGFR (w tym arotinib, lenwatynib, sorafenib, apatynib itp.).
7. Stan sprawności fizycznej ECOG wynosi 0-1.
8. Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące.

9. Aby pacjent spełniał następujące wskaźniki laboratoryjne, wymagana jest wystarczająca funkcja narządów:

   1. W ciągu ostatnich 14 dni bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów bezwzględna wartość liczby neutrofili (ANC) ≥ 1,5x10^9/L.
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni × 10^9/l.
   3. W przypadku braku transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni, stężenie hemoglobiny > 9 g/dl.

   4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × Górna granica normy (GGN). Lub bilirubina całkowita > GGN, ale bilirubina bezpośrednia ≤ GGN.

      5) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) wynoszą ≤ 2,5 × GGN (ALT lub AST ≤ 5 dopuszczalne u pacjentów z przerzutami do wątroby) × GGN).

      6) Kreatynina we krwi ≤ 1,5 × GGN i współczynnik klirensu kreatyniny (obliczony ze wzoru Cockcrofta Faulta) ≥ 50 ml/min.

      7) Dobra funkcja krzepnięcia, definiowana jako międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotność GGN. Jeśli pacjent jest w trakcie terapii przeciwzakrzepowej, o ile PT mieści się w zalecanym zakresie leków przeciwzakrzepowych, jest to wystarczające.

10. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy je poddać badaniu ciążowemu z moczu lub surowicy z wynikiem ujemnym w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszego leku badanego (1. dzień cyklu 1). Jeżeli wynik testu ciążowego z moczu nie może zostać potwierdzony jako negatywny, konieczne jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobiety w wieku nieprodukcyjnym definiuje się jako kobiety, które przeszły co najmniej roczną menopauzę lub przeszły chirurgiczną sterylizację lub histerektomię.
11. Jeżeli istnieje ryzyko poczęcia, wszystkie uczestniczki (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) muszą stosować środki antykoncepcyjne, których roczny wskaźnik niepowodzenia wynosi mniej niż 1% przez cały okres leczenia aż do 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku (lub 180 dni po ostatnim podaniu leku chemioterapeutycznego).

Kryteria wyłączenia:

1. Zdiagnozowany w ciągu 5 lat przed pierwszym podaniem jako inna choroba nowotworowa poza obecną diagnozą włączeniową (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ po radykalnej resekcji).
2. Wcześniej otrzymywał leczenie selektywnym inhibitorem FGFR.
3. Osoby, które otrzymały jakikolwiek inny badany lek lub uczestniczyły w interwencyjnych badaniach klinicznych w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem. Lub otrzymał leczenie przeciwnowotworowe (w tym chińskie ziołolecznictwo ze wskazaniami przeciwnowotworowymi) w ciągu 28 dni przed pierwszym użyciem badanego leku.
4. Nie w pełni wyzdrowiał po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych jakimikolwiek środkami interwencyjnymi przed rozpoczęciem leczenia (tj. ≤ poziom 1 lub osiągnięcie wartości wyjściowej, z wyłączeniem zmęczenia i wypadania włosów).
5. Wiadomo, że występują objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i (lub) nowotworowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W przypadku pacjentów z przerzutami do mózgu, którzy byli wcześniej leczeni, jeśli ich stan jest stabilny (nie ma dowodów na progresję w badaniach obrazowych w ciągu co najmniej 4 tygodni przed pierwszym podaniem leczenia próbnego), powtarzane badania obrazowe nie potwierdzają braku nowych przerzutów lub powiększenia mózgu istniejących zmian przerzutowych do mózgu i nie jest wymagane leczenie sterydami, najpóźniej na 14 dni przed pierwszym podaniem próbnego leczenia, mogą wziąć udział w badaniu. Wyjątek ten nie obejmuje nowotworowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, które należy wykluczyć niezależnie od jego stabilności klinicznej.
6. Znana historia allogenicznego przeszczepiania narządów i allogenicznego przeszczepiania krwiotwórczych komórek macierzystych.

7. Następujące parametry laboratoryjne są nieprawidłowe:

   1. Fosforany w surowicy>GGN.
   2. Wapń w surowicy przekracza normalny zakres lub gdy albumina w surowicy przekracza normalny zakres, skorygowane stężenie wapnia w albuminie w surowicy przekracza normalny zakres.
   3. Poziom potasu<dolna granica normy. Poziom potasu można skorygować poprzez suplementację podczas badań przesiewowych.
8. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub potwierdzone pozytywne wyniki testów immunologicznych.
9. Ciężkie zakażenia z aktywnymi lub słabo kontrolowanymi stanami klinicznymi.
10. Płyn w klatce piersiowej, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy z oczywistymi objawami klinicznymi wymagającymi leczenia drenażowego.
11. Osoby zakażone ostrym lub przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby typu B lub wirusem zapalenia wątroby typu C, z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) >2000IU/ml lub 10^4 kopii/ml. RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) >10^3 kopii/ml. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i przeciwciała anty-HCV były jednocześnie dodatnie. Do grupy można zapisać osoby, które przeszły leczenie przeciwwirusowe oparte na nukleotydach i nie spełniają powyższych standardów.
12. Klinicznie istotne lub niekontrolowane choroby serca, w tym niestabilna dusznica bolesna, ostry zawał mięśnia sercowego występujący w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem, zastoinowa niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association oraz niekontrolowana arytmia (umożliwiająca pacjentom z rozrusznikami serca lub migotaniem przedsionków i dobrym sercem kontrola szybkości).
13. Naukowcy uważają, że istnieją zmiany w EKG lub historia choroby, które mają znaczenie kliniczne. Badanie przesiewowe Odstęp QTcF > 480 ms, w przypadku osób z blokiem przewodzenia w pomieszczeniu (odstęp QRS > 120 ms) zamiast odstępu QTc można zastosować odstęp JTc (jeśli zamiast QTc stosuje się JTc, JTc musi wynosić ≤ 340 ms).
14. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, ze skurczowym ciśnieniem krwi > 160 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi > 100 mmHg po optymalnym leczeniu, przełomie nadciśnieniowym lub encefalopatii nadciśnieniowej w wywiadzie.
15. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub stopień B w skali Child-Pugh lub cięższa marskość wątroby.
16. Czy przeszedł poważny zabieg chirurgiczny (kraniotomię, torakotomię lub laparotomię) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub oczekuje się, że będzie wymagał poważnego zabiegu chirurgicznego w okresie leczenia objętego badaniem.
17. Toksyczność i/lub poważne powikłania chirurgiczne nie ustąpiły jeszcze całkowicie przed rozpoczęciem leczenia.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby, u których oczekuje się zajścia w ciążę lub porodu w okresie badania od wizyt przesiewowych do zakończenia wizyt kontrolnych dotyczących bezpieczeństwa (mężczyźni do 90 dni po ostatnim podaniu).
19. Otrzymał radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku. Toksyczność związana z promieniowaniem u pacjenta musi całkowicie ustąpić i leczenie kortykosteroidami nie jest wymagane. Potwierdzono, że wykluczono popromienne zapalenie płuc. W przypadku paliatywnej radioterapii chorób innych niż OUN dopuszcza się 2-tygodniowy okres wymywania.
20. jeśli u pacjenta występowały w przeszłości ogólnoustrojowe zaburzenia równowagi metabolizmu elektrolitów spowodowane zaburzeniami metabolizmu wapnia i fosforu lub którym towarzyszyło ektopowe zwapnienie tkanek miękkich (z wyjątkiem zwapnień skóry, nerek, ścięgien lub naczyń spowodowanych urazami, chorobami i zaawansowanym wiekiem bez ogólnoustrojowej równowagi metabolizmu elektrolitów).
21. Choroby rogówki lub siatkówki mają znaczenie kliniczne potwierdzone badaniem okulistycznym.
22. Dowolny silny inhibitor CYP3A4 (szczegóły w Załączniku A) lub induktor został zastosowany w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Zezwalaj na zewnętrzne stosowanie ketokonazolu.
23. Wiadomo, że występuje reakcja alergiczna na pemigatynib lub jego substancje pomocnicze.
24. Nie możesz lub nie chcesz połknąć pemigatynibu lub cierpisz na poważne choroby układu trawiennego, które mogą zakłócać wchłanianie, metabolizm lub wydalanie.
25. U pacjenta występował niedobór witaminy D w przeszłości i wymaga suplementacji witaminy D powyżej poziomu fizjologicznego (z wyłączeniem suplementów diety zawierających witaminę D).
26. Inne ostre lub przewlekłe choroby, choroby psychiczne lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, które mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka udziału w badaniu lub podania leku, bądź zakłócenia interpretacji wyników badania i włączenia pacjentów jako niekwalifikujących się do udziału w tym badaniu na podstawie orzeczenie śledczego.