Pemigatinib para tumores pansólidos avanzados con alteraciones de FGF / FGFR

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años; Género ilimitado
2. Tumores sólidos en etapa tardía, recurrentes o metastásicos confirmados por histología o citología como irresecables mediante cirugía.
3. Según RECIST v1.1, hay al menos una lesión mensurable.
4. Confirmación histológica de alteraciones de FGFR1-3, que incluyen, entre otras, amplificación, mutación, fusión/reordenamiento, etc.
5. Después del tratamiento estándar, la enfermedad progresa, se vuelve intolerable, el tratamiento estándar es ineficaz o no existe un plan de tratamiento estándar.
6. No ha utilizado previamente inhibidores multiobjetivo de molécula pequeña dirigidos a la vía FGFR (incluidos arotinib, lenvatinib, sorafenib, apatinib, etc.).
7. El estado de forma física ECOG es 0-1.
8. Tiempo de supervivencia esperado> 3 meses.

9. Se requiere una función orgánica suficiente para que el sujeto cumpla con los siguientes indicadores de laboratorio:

   1. En los últimos 14 días sin utilizar factor estimulante de colonias de granulocitos, el valor absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x10^9/L.
   2. Plaquetas ≥ 100 sin transfusión de sangre en los últimos 14 días × 10^9/L.
   3. En ausencia de transfusión de sangre o uso de eritropoyetina en los últimos 14 días, hemoglobina> 9 g/dL.

   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × Límite superior del valor normal (LSN). O bilirrubina total > LSN pero bilirrubina directa ≤ LSN.

      5) La aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) son ≤ 2,5 × LSN (se permite ALT o AST ≤ 5 para pacientes con metástasis hepática) × LSN).

      6) Creatinina en sangre ≤ 1,5 × LSN y tasa de aclaramiento de creatinina (calculada utilizando la fórmula de Cockcroft Fault) ≥ 50 ml/min.

      7) Buena función de coagulación, definida como índice estandarizado internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el LSN. Si el sujeto está bajo terapia anticoagulante, siempre que el PT esté dentro del rango prescrito de fármacos anticoagulantes, es suficiente.

10. Para las mujeres en edad fértil, deben someterse a una prueba de embarazo en orina o suero con un resultado negativo dentro de los 3 días anteriores a recibir la primera administración del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1). Si el resultado de la prueba de embarazo en orina no puede confirmarse como negativo, se requiere una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres en edad no reproductiva se definen como aquellas que han pasado por al menos un año de menopausia o han sido sometidas a esterilización quirúrgica o histerectomía.
11. Si existe riesgo de concepción, todos los sujetos (ya sean hombres o mujeres) deben utilizar medidas anticonceptivas con una tasa de fracaso anual de menos del 1% durante todo el período de tratamiento hasta 120 días después de la última administración del fármaco del estudio (o 180 días). después de la última administración del fármaco de quimioterapia).

Criterio de exclusión:

1. Diagnosticado dentro de los 5 años anteriores a la primera administración como otras enfermedades malignas fuera del diagnóstico de inscripción actual (excluyendo el carcinoma de células basales de piel, el carcinoma de células escamosas de piel y/o el carcinoma in situ después de una resección radical).
2. Recibió previamente tratamiento inhibidor selectivo del FGFR.
3. Aquellos que hayan recibido cualquier otro tratamiento farmacológico del estudio o hayan participado en estudios clínicos de intervención dentro de los 28 días anteriores a la primera administración. O recibió tratamiento con medicamentos antitumorales (incluidas hierbas medicinales chinas con indicaciones antitumorales) dentro de los 28 días anteriores al primer uso del fármaco del estudio.
4. No estar completamente recuperado de la toxicidad y/o complicaciones causadas por alguna medida de intervención antes de comenzar el tratamiento (es decir, ≤ nivel 1 o alcanzar el valor inicial, excluyendo fatiga o caída del cabello).
5. Se sabe que existen metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central y/o meningitis cancerosa. Para los sujetos con metástasis cerebrales que han recibido tratamiento previamente, si su condición es estable (no hay evidencia de progresión en las imágenes dentro de al menos 4 semanas antes de la primera administración del tratamiento de prueba), los exámenes de imágenes repetidos no confirman evidencia de nuevas metástasis o agrandamiento cerebral. de lesiones de metástasis cerebrales existentes y no se requiere tratamiento con esteroides al menos 14 días antes de la primera administración del tratamiento del ensayo, pueden participar en el ensayo. Esta excepción no incluye la meningitis cancerosa, que debe excluirse independientemente de su estabilidad clínica.
6. Historia conocida de alotrasplante de órganos y alotrasplante de células madre hematopoyéticas.

7. Los siguientes parámetros de laboratorio son anormales:

   1. Fosfato sérico>LSN.
   2. El calcio sérico excede el rango normal, o cuando la albúmina sérica excede el rango normal, la concentración de calcio corregida de albúmina sérica excede el rango normal.
   3. Nivel de potasio <límite inferior del valor normal. Los niveles de potasio se pueden corregir mediante la suplementación durante el examen.
8. Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o resultados positivos confirmados de pruebas inmunes.
9. Infecciones graves con cuadros clínicos activos o mal controlados.
10. Líquido torácico, ascitis o derrame pericárdico con síntomas clínicos evidentes que requieren tratamiento de drenaje.
11. Individuos infectados con hepatitis B o hepatitis C activa aguda o crónica, con ADN del virus de la hepatitis B (VHB)> 2000 UI/ml o 10 ^ 4 copias/ml. ARN del virus de la hepatitis C (VHC)>10^3 copias/ml. El antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg) y el anticuerpo anti-VHC fueron positivos al mismo tiempo. Aquellos que se hayan sometido a un tratamiento antiviral basado en nucleótidos y no cumplan con los estándares anteriores pueden inscribirse en el grupo.
12. Enfermedades cardíacas clínicamente significativas o no controladas, incluyendo angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio ocurrido dentro de los 6 meses previos a la primera administración, insuficiencia cardíaca congestiva Clase III/IV de la New York Heart Association y arritmia no controlada (lo que permite a sujetos con marcapasos o fibrilación auricular y buen corazón Control de clasificación).
13. Hay cambios en el ECG o antecedentes médicos que los investigadores creen que tienen importancia clínica. Intervalo QTcF de detección> 480 ms, para sujetos con bloqueo de conducción interior (intervalo QRS> 120 ms), se puede usar el intervalo JTc en lugar del intervalo QTc (si se usa JTc en lugar de QTc, JTc debe ser ≤ 340 ms).
14. Hipertensión no controlada, con presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg después de tratamiento médico óptimo, crisis de hipertensión o antecedentes de encefalopatía hipertensiva.
15. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis de grado B de Child-Pugh o más grave.
16. Se ha sometido a procedimientos quirúrgicos mayores (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o se espera que requiera una cirugía mayor durante el período de tratamiento del estudio.
17. La toxicidad y/o las complicaciones quirúrgicas mayores aún no se han recuperado por completo antes de iniciar el tratamiento.
18. Mujeres embarazadas o lactantes, o sujetos que se espera que conciban o den a luz durante el período de estudio desde las visitas de selección hasta la finalización de las visitas de seguimiento de seguridad (sujetos masculinos hasta 90 días después de la última administración).
19. Recibió radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. La toxicidad relacionada con la radiación del sujeto debe haberse recuperado por completo y no se requiere tratamiento con corticosteroides. Se confirma que se ha descartado neumonía por radiación. Para la radioterapia paliativa para enfermedades no relacionadas con el SNC, se permite un período de lavado de 2 semanas.
20. Tiene antecedentes de desequilibrio del metabolismo de los electrolitos sistémicos causado por trastornos del metabolismo del calcio y fósforo o acompañado de calcificación ectópica de los tejidos blandos (excluyendo la calcificación de la piel, los riñones, los tendones o los vasos causada por lesiones, enfermedades y edad avanzada sin desequilibrio del metabolismo de los electrolitos sistémicos).
21. Enfermedades de la córnea o de la retina cuya importancia clínica se haya confirmado mediante examen oftálmico.
22. Se ha utilizado cualquier inhibidor potente de CYP3A4 (consulte el Apéndice A para obtener más detalles) o inductor dentro de los 14 días o 5 vidas medias antes de la primera administración del fármaco del estudio, lo que sea más corto. Permitir el uso externo de ketoconazol.
23. Se sabe que existe una reacción alérgica al pemigatinib o a sus excipientes del fármaco en investigación.
24. No puede o no quiere tragar Pemigatinib o padece enfermedades importantes del sistema digestivo que pueden interferir con la absorción, el metabolismo o la excreción.
25. El sujeto tiene antecedentes de deficiencia de vitamina D y necesita complementar la vitamina D más allá de los niveles fisiológicos (excluidos los suplementos dietéticos de vitamina D).
26. Otras enfermedades agudas o crónicas, enfermedades mentales o valores anormales de pruebas de laboratorio que puedan conducir a un mayor riesgo de participación en el estudio o administración de medicamentos, o interferencia con la interpretación de los resultados del estudio, y la inclusión de pacientes como no elegibles para participar en este estudio según el juicio del investigador.