Pemigatinibi FGF/FGFR-muutoksille Advanced Pan Solid Tumors

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥ 18 vuotta vanha; Sukupuoli rajoittamaton
2. Myöhäisvaiheen, uusiutuvat tai metastaattiset kiinteät kasvaimet, jotka histologialla tai sytologialla on vahvistettu leikkaukseltaan mahdottomaksi leikata.
3. RECIST v1.1:n mukaan on olemassa ainakin yksi mitattavissa oleva leesio.
4. FGFR1-3-muutosten histologinen vahvistus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, monistuminen, mutaatio, fuusio/uudelleenjärjestely jne.
5. Tavanomaisen hoidon jälkeen sairaus etenee, muuttuu sietämättömäksi tai tavallinen hoito on tehotonta tai vakiohoitosuunnitelmaa ei ole.
6. Ei ole aiemmin käyttänyt FGFR-reittiin kohdistuvia pienimolekyylisiä monikohde-inhibiittoreita (mukaan lukien arotinibi, lenvatinibi, sorafenibi, apatinibi jne.).
7. ECOG-fyysinen kuntotila on 0-1.
8. Odotettu eloonjäämisaika > 3 kuukautta.

9. Riittävä elimen toiminta vaaditaan, jotta koehenkilö täyttää seuraavat laboratorioindikaattorit:

   1. Viimeisen 14 päivän aikana ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää neutrofiilien (ANC) absoluuttinen arvo ≥ 1,5x10^9/l.
   2. Verihiutaleet ≥ 100 ilman verensiirtoa viimeisen 14 päivän aikana × 10^9/l.
   3. Jos verensiirtoa tai erytropoietiinia ei ole käytetty viimeisen 14 päivän aikana, hemoglobiini > 9 g/dl.

   4. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaaliarvon yläraja (ULN). Tai kokonaisbilirubiini > ULN, mutta suora bilirubiini ≤ ULN.

      5) Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ovat ≤ 2,5 × ULN (ALT tai ASAT ≤ 5 sallittu maksametastaasipotilaille) × ULN).

      6) Veren kreatiniini ≤ 1,5 × ULN ja kreatiniinin puhdistumanopeus (laskettu Cockcroft Fault -kaavalla) ≥ 50 ml/min.

      7) Hyvä hyytymistoiminto, joka määritellään kansainväliseksi standardoiduksi suhteeksi (INR) tai protrombiiniajaksi (PT) ≤ 1,5 kertaa ULN. Jos potilas saa antikoagulanttihoitoa, niin kauan kuin PT on määrätyn antikoagulanttihoidon sisällä, se riittää.

10. Hedelmällisessä iässä oleville naisille tulee tehdä virtsan tai seerumin raskaustesti negatiivisella tuloksella 3 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antoa (syklin 1 päivä). Jos virtsan raskaustestin tulosta ei voida vahvistaa negatiiviseksi, tarvitaan verikoe. Ei-hedelmöitysikäisillä naisilla tarkoitetaan naisia, joilla on ollut vähintään vuoden vaihdevuodet tai joille on tehty kirurginen sterilointi tai kohdunpoisto.
11. Jos on olemassa hedelmöittymisriski, kaikkien koehenkilöiden (riippumatta siitä, miehiä tai naisia) on käytettävä ehkäisyä, jonka vuotuinen epäonnistumisaste on alle 1 % koko hoitojakson ajan 120 päivään viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta (tai 180 päivään asti). viimeisen kemoterapialääkkeen annon jälkeen).

Poissulkemiskriteerit:

1. Diagnosoitu 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä antoa muina pahanlaatuisina sairauksina, jotka eivät kuulu nykyiseen rekisteröintidiagnoosiin (pois lukien ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä ja/tai karsinooma in situ radikaalin resektion jälkeen).
2. Aiemmin saanut selektiivistä FGFR-inhibiittorihoitoa.
3. Ne, jotka ovat saaneet muuta tutkimuslääkehoitoa tai osallistuneet kliinisiin interventiotutkimuksiin 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä antoa. Tai saanut kasvainlääkehoitoa (mukaan lukien kiinalainen kasviperäinen lääke, jolla on kasvainindikaatioita) 28 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä käyttöä.
4. Ei täysin toipunut myrkyllisyydestä ja/tai komplikaatioista, jotka ovat aiheutuneet interventiotoimenpiteistä ennen hoidon aloittamista (esim. ≤ taso 1 tai saavuttaa perustason, pois lukien väsymys tai hiustenlähtö).
5. Oireisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai syöpää aiheuttavaa aivokalvontulehdusta tiedetään esiintyvän. Jos aivometastaasipotilailla, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa, heidän tilansa on vakaa (kuvantamisen etenemisestä ei ole näyttöä vähintään 4 viikon aikana ennen ensimmäistä koehoitoa), toistuvat kuvantamistutkimukset vahvistavat, ettei uudesta aivometastaasista tai laajentumisesta ole näyttöä. Jos potilaalla on olemassa olevia aivometastaasivaurioita, ja steroidihoitoa ei vaadita vähintään 14 päivää ennen koehoidon ensimmäistä antoa, he voivat osallistua tutkimukseen. Tämä poikkeus ei sisällä syöpää aiheuttavaa aivokalvontulehdusta, joka tulisi sulkea pois kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.
6. Tunnettu allogeenisen elinsiirron ja allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron historia.

7. Seuraavat laboratorioparametrit ovat epänormaaleja:

   1. Seerumin fosfaatti>ULN.
   2. Seerumin kalsium ylittää normaalin alueen, tai kun seerumin albumiini ylittää normaalialueen, seerumin albumiinin korjattu kalsiumpitoisuus ylittää normaalin alueen.
   3. Kaliumtaso<normaaliarvon alaraja. Kaliumpitoisuutta voidaan korjata lisäyksellä seulonnan aikana.
8. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai vahvistetut positiiviset immuunitestitulokset.
9. Vaikeat infektiot, joihin liittyy aktiivisia tai huonosti hallittuja kliinisiä tiloja.
10. Rintaneste, askites tai sydänpussin effuusio, jossa on selviä kliinisiä oireita, jotka vaativat tyhjennyshoitoa.
11. Henkilöt, joilla on akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C, joiden hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA on > 2000 IU/ml tai 10^4 kopiota/ml. C-hepatiittiviruksen (HCV) RNA > 10^3 kopiota/ml. Hepatiitti B -pinta-antigeeni (HbsAg) ja anti-HCV-vasta-aine olivat positiivisia samanaikaisesti. Ryhmään voidaan ilmoittaa ne, jotka ovat käyneet läpi nukleotidipohjaisen viruslääkityksen ja alittavat edellä mainitut standardit.
12. Kliinisesti merkittävät tai hallitsemattomat sydänsairaudet, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti, joka tapahtuu 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä antoa, New York Heart Associationin luokan III/IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta ja hallitsematon rytmihäiriö (mahdollistaa sydämentahdistin tai eteisvärinä ja hyvä sydän). nopeuden ohjaus).
13. On olemassa EKG-muutoksia tai sairaushistoriaa, joilla tutkijat uskovat olevan kliinistä merkitystä. Seulonta-QTcF-väli>480 ms, koehenkilöillä, joilla on sisäilman johtumisestos (QRS-väli>120 ms), QTc-välin sijasta voidaan käyttää JTc-väliä (jos QTc:n sijasta käytetään JTc:tä, JTc:n on oltava ≤ 340 ms).
14. Hallitsematon verenpaine, systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg optimaalisen lääkehoidon jälkeen, verenpainekriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
15. Maksaenkefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai Child-Pugh B -aste tai vaikeampi kirroosi.
16. Hänelle on tehty suuria kirurgisia toimenpiteitä (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai sen odotetaan vaativan suurta leikkausta tutkimushoitojakson aikana.
17. Toksisuus ja/tai suuret kirurgiset komplikaatiot eivät ole vielä täysin parantuneet ennen hoidon aloittamista.
18. Raskaana olevat tai imettävät naiset tai koehenkilöt, joiden odotetaan tulevan raskaaksi tai synnyttävän tutkimusjakson aikana seulontakäynneistä turvallisuusseurantakäyntien päättymiseen (mieshenkilöt enintään 90 päivää viimeisen annon jälkeen).
19. Sai sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa. Kohteen säteilyyn liittyvän toksisuuden on oltava täysin toipunut, eikä kortikosteroidihoitoa tarvita. On vahvistettu, että säteilykeuhkokuume on suljettu pois. Muiden kuin keskushermoston sairauksien palliatiivisessa sädehoidossa sallitaan 2 viikon pesujakso.
20. Sinulla on ollut systeemistä elektrolyyttiaineenvaihdunnan epätasapainoa, joka johtuu kalsiumin ja fosforin aineenvaihdunnan häiriöistä tai johon liittyy pehmytkudosten kohdunulkoinen kalkkeutuminen (pois lukien ihon, munuaisten, jänteiden tai verisuonten kalkkeutuminen, joka johtuu vammoista, sairauksista ja ikääntymisestä ilman systeemistä elektrolyyttiaineenvaihdunnan epätasapainoa).
21. Sarveiskalvon tai verkkokalvon sairaudet, joilla on kliinistä merkitystä silmätutkimuksessa.
22. Mitä tahansa voimakasta CYP3A4:n estäjää (katso lisätiedot liite A) tai indusoijaa on käytetty 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Salli ketokonatsolin ulkoinen käyttö.
23. Tiedetään, että pemigatinibille tai sen tutkimuslääkkeiden apuaineille on allerginen reaktio.
24. Ei pysty tai halua niellä pemigatinibia tai kärsit merkittävistä ruoansulatuskanavan sairauksista, jotka voivat häiritä imeytymistä, aineenvaihduntaa tai erittymistä.
25. Potilaalla on ollut D-vitamiinin puutos ja hän tarvitsee D-vitamiinilisää fysiologisten pitoisuuksien lisäksi (lukuun ottamatta D-vitamiiniravintolisiä).
26. Muut akuutit tai krooniset sairaudet, mielisairaudet tai poikkeavat laboratorioarvot, jotka voivat johtaa lisääntyneeseen riskiin osallistua tutkimukseen tai lääkkeiden antamiseen tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa, ja potilaiden sisällyttämiseen tähän tutkimukseen kelpaamattomina tutkijan tuomio.