Pemigatinib per alterazioni FGF/FGFR Tumori solidi Pan avanzati

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni; Genere illimitato
2. Tumori solidi in stadio avanzato, ricorrenti o metastatici confermati dall'istologia o dalla citologia come non resecabili mediante intervento chirurgico.
3. Secondo RECIST v1.1, esiste almeno una lesione misurabile.
4. Conferma istologica delle alterazioni FGFR1-3, incluse ma non limitate ad amplificazione, mutazione, fusione/riarrangiamento, ecc.
5. Dopo il trattamento standard, la malattia progredisce, diventa intollerabile, oppure il trattamento standard è inefficace, oppure non esiste un piano di trattamento standard.
6. Non ha utilizzato in precedenza inibitori multibersaglio di piccole molecole mirati alla via FGFR (inclusi arotinib, lenvatinib, sorafenib, apatinib, ecc.).
7. Lo stato di forma fisica ECOG è 0-1.
8. Tempo di sopravvivenza previsto> 3 mesi.

9. È necessaria una funzione organica sufficiente affinché il soggetto soddisfi i seguenti indicatori di laboratorio:

   1. Negli ultimi 14 giorni senza utilizzare il fattore stimolante le colonie di granulociti, il valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x10^9/L.
   2. Piastrine ≥ 100 senza trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni × 10^9/L.
   3. In assenza di trasfusioni di sangue o utilizzo di eritropoietina negli ultimi 14 giorni, emoglobina> 9 g/dl.

   4. Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore del valore normale (ULN). Oppure bilirubina totale>ULN ma bilirubina diretta ≤ ULN.

      5) L'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) sono ≤ 2,5 × ULN (ALT o AST ≤ 5 consentiti per i pazienti con metastasi epatiche) × ULN).

      6) Creatinina ematica ≤ 1,5 × ULN e tasso di clearance della creatinina (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft Fault) ≥ 50 ml/min.

      7) Buona funzione di coagulazione, definita come rapporto standardizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN. Se il soggetto è in terapia anticoagulante, è sufficiente che il PT rientri nel range prescritto dei farmaci anticoagulanti.

10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su urina o siero con un risultato negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima somministrazione del farmaco in studio (giorno 1 del ciclo 1). Se il risultato del test di gravidanza sulle urine non può essere confermato come negativo, è necessario un test di gravidanza sul sangue. Sono definite donne in età non riproduttiva quelle che hanno subito almeno un anno di menopausa o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia.
11. Se esiste un rischio di concepimento, a tutti i soggetti (sia maschi che femmine) è richiesto di utilizzare misure contraccettive con un tasso di fallimento annuo inferiore all'1% durante l'intero periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio (o 180 giorni dopo l’ultima somministrazione di farmaco chemioterapico).

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi entro 5 anni prima della prima somministrazione come altre malattie maligne al di fuori dell'attuale diagnosi di arruolamento (escluso il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle e/o il carcinoma in situ dopo resezione radicale).
2. Precedentemente ricevuto un trattamento con inibitori selettivi dell'FGFR.
3. Coloro che hanno ricevuto qualsiasi altro trattamento con il farmaco in studio o hanno partecipato a studi clinici di intervento entro 28 giorni prima della prima somministrazione. Oppure hanno ricevuto un trattamento farmacologico antitumorale (inclusa la medicina erboristica cinese con indicazioni antitumorali) entro 28 giorni prima del primo utilizzo del farmaco in studio.
4. Non completamente guarito dalla tossicità e/o dalle complicazioni causate da eventuali misure di intervento prima di iniziare il trattamento (ad es. ≤ livello 1 o raggiungimento del basale, esclusa affaticamento o perdita di capelli).
5. È nota l'esistenza di metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale e/o di meningite cancerosa. Per i soggetti con metastasi cerebrali che hanno precedentemente ricevuto un trattamento, se la loro condizione è stabile (non vi è evidenza di progressione dell'imaging entro almeno 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento in studio), esami di imaging ripetuti non confermano alcuna evidenza di nuove metastasi cerebrali o ingrossamento di lesioni metastatiche cerebrali esistenti e non è richiesto un trattamento steroideo almeno 14 giorni prima della prima somministrazione del trattamento sperimentale, possono partecipare allo studio. Questa eccezione non include la meningite cancerosa, che dovrebbe essere esclusa indipendentemente dalla sua stabilità clinica.
6. Anamnesi nota di trapianto d'organo allogenico e trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche.

7. I seguenti parametri di laboratorio sono anomali:

   1. Fosfato sierico>ULN.
   2. Il calcio sierico supera l'intervallo normale, oppure quando l'albumina sierica supera l'intervallo normale, la concentrazione corretta di calcio dell'albumina sierica supera l'intervallo normale.
   3. Livello di potassio<limite inferiore del valore normale. I livelli di potassio possono essere corretti attraverso l'integrazione durante lo screening.
8. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o risultati positivi confermati dei test immunitari.
9. Infezioni gravi con condizioni cliniche attive o scarsamente controllate.
10. Liquido toracico, ascite o versamento pericardico con sintomi clinici evidenti che richiedono un trattamento di drenaggio.
11. Individui infetti da epatite B o epatite C attiva acuta o cronica, con DNA del virus dell'epatite B (HBV)> 2000 UI/ml o 10^4 copie/ml. RNA del virus dell'epatite C (HCV)>10^3 copie/ml. L'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) e l'anticorpo anti HCV erano positivi contemporaneamente. Possono essere iscritti al gruppo coloro che sono stati sottoposti a trattamento antivirale a base di nucleotidi e non rientrano negli standard sopra indicati.
12. Malattie cardiache clinicamente significative o non controllate, inclusa angina pectoris instabile, infarto miocardico acuto che si verifica entro 6 mesi prima della prima somministrazione, insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV della New York Heart Association e aritmia non controllata (che consente ai soggetti con pacemaker o fibrillazione atriale e buona salute cardiaca controllo della velocità).
13. Ci sono cambiamenti nell’ECG o storie mediche che i ricercatori ritengono abbiano un significato clinico. Screening Intervallo QTcF>480 ms, per soggetti con blocco di conduzione indoor (intervallo QRS>120 ms), è possibile utilizzare l'intervallo JTc al posto dell'intervallo QTc (se si utilizza JTc al posto di QTc, JTc deve essere ≤ 340 ms).
14. Ipertensione non controllata, con pressione arteriosa sistolica>160 mmHg o pressione arteriosa diastolica>100 mmHg dopo trattamento medico ottimale, crisi ipertensiva o storia di encefalopatia ipertensiva.
15. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi di grado Child-Pugh B o più grave.
16. È stato sottoposto a interventi chirurgici importanti (craniotomia, toracotomia o laparotomia) nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio o si prevede che necessiti di un intervento chirurgico importante durante il periodo di trattamento in studio.
17. La tossicità e/o le complicanze chirurgiche maggiori non si sono ancora completamente risolte prima dell’inizio del trattamento.
18. Donne in gravidanza o in allattamento o soggetti che si prevede possano concepire o partorire durante il periodo di studio dalle visite di screening al completamento delle visite di follow-up di sicurezza (soggetti di sesso maschile fino a 90 giorni dopo l'ultima somministrazione).
19. Radioterapia ricevuta entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio. La tossicità del soggetto correlata alle radiazioni deve essere completamente guarita e non è necessario un trattamento con corticosteroidi. È confermato che la polmonite da radiazioni è stata esclusa. Per la radioterapia palliativa per malattie non del sistema nervoso centrale è consentito un periodo di washout di 2 settimane.
20. Avere una storia di squilibrio del metabolismo elettrolitico sistemico causato da disturbi del metabolismo del calcio e del fosforo o accompagnato da calcificazione ectopica dei tessuti molli (escluse calcificazioni della pelle, dei reni, dei tendini o dei vasi causate da lesioni, malattie ed età avanzata senza squilibrio del metabolismo elettrolitico sistemico).
21. Malattie della cornea o della retina confermate con significato clinico attraverso esame oftalmico.
22. Qualsiasi potente inibitore del CYP3A4 (vedere Appendice A per i dettagli) o induttore è stato utilizzato entro 14 giorni o 5 emivite prima della prima somministrazione del farmaco in studio, a seconda di quale periodo sia più breve. Consentire l'uso esterno di ketoconazolo.
23. È noto che esiste una reazione allergica al Pemigatinib o ai suoi eccipienti farmaceutici di ricerca.
24. Incapace o riluttante a deglutire Pemigatinib o affetto da gravi malattie dell'apparato digerente che possono interferire con l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione.
25. Il soggetto ha una storia di carenza di vitamina D e necessita di integrare la vitamina D oltre i livelli fisiologici (esclusi gli integratori alimentari di vitamina D).
26. Altre malattie acute o croniche, malattie mentali o valori anomali dei test di laboratorio che possono comportare un aumento del rischio di partecipazione allo studio o di somministrazione di farmaci, o interferenze con l'interpretazione dei risultati dello studio e l'inclusione di pazienti come non idonei a partecipare a questo studio sulla base di il giudizio dell'investigatore.