Pemigatinib bei FGF/FGFR-Veränderungen, fortgeschrittenen pansoliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre; Geschlecht unbegrenzt
2. Rezidivierende oder metastasierte solide Tumoren im Spätstadium, die durch Histologie oder Zytologie als operativ nicht resezierbar bestätigt wurden.
3. Laut RECIST v1.1 liegt mindestens eine messbare Läsion vor.
4. Histologische Bestätigung von FGFR1-3-Veränderungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Amplifikation, Mutation, Fusion/Umlagerung usw.
5. Nach einer Standardbehandlung schreitet die Krankheit fort, wird unerträglich, die Standardbehandlung ist wirkungslos oder es gibt keinen Standardbehandlungsplan.
6. Hat bisher keine niedermolekularen Multi-Target-Inhibitoren verwendet, die auf den FGFR-Signalweg abzielen (einschließlich Arotinib, Lenvatinib, Sorafenib, Apatinib usw.).
7. Der ECOG-Fitnessstatus beträgt 0-1.
8. Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate.

9. Damit der Proband die folgenden Laborindikatoren erfüllt, ist eine ausreichende Organfunktion erforderlich:

   1. In den letzten 14 Tagen ohne Verwendung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors betrug der absolute Wert der Neutrophilen (ANC) ≥ 1,5x10^9/L.
   2. Thrombozyten ≥ 100 ohne Bluttransfusion in den letzten 14 Tagen × 10^9/L.
   3. Ohne Bluttransfusion oder Einnahme von Erythropoetin innerhalb der letzten 14 Tage, Hämoglobin > 9 g/dl.

   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Oder Gesamtbilirubin > ULN, aber direktes Bilirubin ≤ ULN.

      5) Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) betragen ≤ 2,5 × ULN (ALT oder AST ≤ 5 für Patienten mit Lebermetastasen zulässig) × ULN).

      6) Blutkreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance-Rate (berechnet nach der Cockcroft-Fehlerformel) ≥ 50 ml/min.

      7) Gute Gerinnungsfunktion, definiert als international standardisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fache ULN. Wenn sich der Proband einer gerinnungshemmenden Therapie unterzieht, ist dies ausreichend, solange der PT innerhalb des vorgeschriebenen Bereichs der gerinnungshemmenden Medikamente liegt.

10. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollten sie sich innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments (Tag 1 von Zyklus 1) einem Urin- oder Serumschwangerschaftstest mit negativem Ergebnis unterziehen. Wenn das Ergebnis des Urin-Schwangerschaftstests nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Blut-Schwangerschaftstest erforderlich. Als Frauen im nicht gebärfähigen Alter gelten Frauen, die mindestens ein Jahr in den Wechseljahren waren oder sich einer chirurgischen Sterilisation oder Hysterektomie unterzogen haben.
11. Wenn das Risiko einer Empfängnis besteht, müssen alle Probanden (ob männlich oder weiblich) während des gesamten Behandlungszeitraums bis 120 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments (bzw. 180 Tage) Verhütungsmaßnahmen mit einer jährlichen Versagensrate von weniger als 1 % anwenden nach der letzten Chemotherapie-Arzneimittelverabreichung).

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung als andere bösartige Erkrankung außerhalb der aktuellen Aufnahmediagnose (ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut und/oder Karzinom in situ nach radikaler Resektion).
2. Hatte zuvor eine selektive FGFR-Inhibitor-Behandlung erhalten.
3. Diejenigen, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung eine andere studienmedikamentöse Behandlung erhalten oder an klinischen Interventionsstudien teilgenommen haben. Oder innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments eine medikamentöse Behandlung gegen Tumore (einschließlich chinesischer Kräutermedizin mit Antitumor-Indikationen) erhalten haben.
4. Nicht vollständig von Toxizität und/oder Komplikationen erholt, die durch Interventionsmaßnahmen vor Beginn der Behandlung verursacht wurden (d. h. ≤ Stufe 1 oder Erreichen des Ausgangswerts, ausgenommen Müdigkeit oder Haarausfall).
5. Es ist bekannt, dass symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem und/oder eine kanzeröse Meningitis vorliegen. Bei Patienten mit Hirnmetastasen, die zuvor eine Behandlung erhalten haben und deren Zustand stabil ist (es gibt keine Hinweise auf ein Fortschreiten der Bildgebung innerhalb von mindestens 4 Wochen vor der ersten Verabreichung der Testbehandlung), bestätigen wiederholte bildgebende Untersuchungen keine Hinweise auf eine neue Hirnmetastasierung oder -vergrößerung Patienten mit bestehenden Hirnmetastasenläsionen und einer Steroidbehandlung nicht mindestens 14 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments teilnehmen, können an der Studie teilnehmen. Diese Ausnahme umfasst nicht die Krebsmeningitis, die unabhängig von ihrer klinischen Stabilität ausgeschlossen werden sollte.
6. Bekannte Vorgeschichte allogener Organtransplantationen und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantationen.

7. Die folgenden Laborparameter sind abnormal:

   1. Serumphosphat>ULN.
   2. Serumkalzium übersteigt den Normalbereich, oder wenn Serumalbumin den Normalbereich überschreitet, überschreitet die korrigierte Kalziumkonzentration von Serumalbumin den Normalbereich.
   3. Kaliumspiegel <untere Grenze des Normalwerts. Der Kaliumspiegel kann durch Nahrungsergänzung während des Screenings korrigiert werden.
8. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bestätigte positive Immuntestergebnisse.
9. Schwere Infektionen mit aktiven oder schlecht kontrollierten klinischen Zuständen.
10. Brustflüssigkeit, Aszites oder Perikarderguss mit offensichtlichen klinischen Symptomen, die eine Drainagebehandlung erfordern.
11. Personen, die mit akuter oder chronisch aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C infiziert sind, mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA >2000 IE/ml oder 10^4 Kopien/ml. Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA > 10^3 Kopien/ml. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) und Anti-HCV-Antikörper waren gleichzeitig positiv. In die Gruppe können Personen aufgenommen werden, die sich einer nukleotidbasierten antiviralen Behandlung unterzogen haben und die oben genannten Standards nicht erfüllen.
12. Klinisch signifikante oder unkontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt, der innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung auftritt, kongestive Herzinsuffizienz der Klasse III/IV der New York Heart Association und unkontrollierte Arrhythmie (dies ermöglicht Personen mit Herzschrittmachern oder Vorhofflimmern und gutem Herzen). Geschwindigkeitskontrolle).
13. Es gibt EKG-Veränderungen oder Krankengeschichten, von denen Forscher glauben, dass sie klinische Bedeutung haben. Screening-QTcF-Intervall >480 ms, für Probanden mit Leitungsblockade in Innenräumen (QRS-Intervall >120 ms) kann das JTc-Intervall anstelle des QTc-Intervalls verwendet werden (wenn JTc anstelle von QTc verwendet wird, muss JTc ≤ 340 ms sein).
14. Unkontrollierte Hypertonie mit systolischem Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischem Blutdruck > 100 mmHg nach optimaler medizinischer Behandlung, Hypertoniekrise oder hypertensiver Enzephalopathie in der Vorgeschichte.
15. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Child-Pugh-Zirrhose B-Grad oder schwerer.
16. Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung größeren chirurgischen Eingriffen (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) unterzogen oder wird voraussichtlich während des Studienbehandlungszeitraums einen größeren chirurgischen Eingriff erfordern.
17. Toxizität und/oder schwerwiegende chirurgische Komplikationen sind vor Beginn der Behandlung noch nicht vollständig behoben.
18. Schwangere oder stillende Frauen oder Probanden, von denen erwartet wird, dass sie während des Studienzeitraums von den Screening-Besuchen bis zum Abschluss der Sicherheitsnachuntersuchungen schwanger werden oder gebären (männliche Probanden bis zu 90 Tage nach der letzten Verabreichung).
19. Erhielt innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine Strahlentherapie. Die strahlenbedingte Toxizität des Probanden muss sich vollständig erholt haben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden ist nicht erforderlich. Es wird bestätigt, dass eine Strahlenpneumonie ausgeschlossen wurde. Für die palliative Strahlentherapie bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine zweiwöchige Auswaschphase zulässig.
20. Sie haben in der Vergangenheit ein Ungleichgewicht des systemischen Elektrolytstoffwechsels, das durch Störungen des Kalzium- und Phosphorstoffwechsels verursacht wurde oder mit einer ektopischen Verkalkung des Weichgewebes einherging (mit Ausnahme von Haut-, Nieren-, Sehnen- oder Gefäßverkalkungen, die durch Verletzungen, Krankheiten und fortgeschrittenes Alter ohne systemisches Ungleichgewicht des Elektrolytstoffwechsels verursacht wurden).
21. Hornhaut- oder Netzhauterkrankungen, deren klinische Bedeutung durch augenärztliche Untersuchung bestätigt wurde.
22. Jeder wirksame CYP3A4-Inhibitor (Einzelheiten siehe Anhang A) oder Induktor wurde innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments verwendet, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist. Erlauben Sie die äußerliche Anwendung von Ketoconazol.
23. Es ist bekannt, dass es zu einer allergischen Reaktion auf Pemigatinib oder seine Forschungsarzneimittelhilfsstoffe kommt.
24. Sie können oder wollen Pemigatinib nicht schlucken oder leiden an schwerwiegenden Erkrankungen des Verdauungssystems, die die Absorption, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung beeinträchtigen können.
25. Der Proband hat in der Vergangenheit einen Vitamin-D-Mangel und muss Vitamin D über das physiologische Maß hinaus ergänzen (mit Ausnahme von Vitamin-D-Nahrungsergänzungsmitteln).
26. Andere akute oder chronische Krankheiten, psychische Erkrankungen oder abnormale Labortestwerte, die zu einem erhöhten Risiko einer Studienteilnahme oder Arzneimittelverabreichung oder zu einer Beeinträchtigung der Interpretation von Studienergebnissen führen können, und die Einbeziehung von Patienten als nicht zur Teilnahme an dieser Studie geeignet das Urteil des Ermittlers.