Studie divertikulitidy

KLÍČOVÉ BODY

• Kolonoskopie se doporučuje po akutní divertikulitidě k vyloučení CRC a ročně se provádí více než 2000 kolonoskopií.
• Incidence CRC je v populaci divertikulitidy nízká a většina kolonoskopií je zbytečná. Diagnostika pouze 1 CRC vyžaduje přibližně 100-200 kolonoskopií.
• ctDNA je minimálně invazivní a mimořádně silný biomarker rakoviny.

CÍLE

● Používat analýzu ctDNA k třídění pacientů s divertikulitidou pro kolonoskopii. Diagnostika stejných CRC, ale minimalizace počtu pacientů, kteří potřebují kolonoskopii

PERSPEKTIVY

• Praxe měnící důkazy pro ctDNA řízené triagingy pacientů s divertikulitidou pro kolonoskopii, důležité a dobře známé klinické dilema v léčbě CRC.
• Hodnocení nákladové efektivity triagingu řízeného ctDNA oproti standardu péče.

POPIS PROJEKTU U pacientů, kteří prodělali epizodu akutní divertikulitidy tlustého střeva, doporučují dánské a mezinárodní směrnice oportunní screening s kolonoskopií k vyloučení CRC jako základní příčiny symptomů divertikulitidy. V Dánsku je ročně více než 4000 hospitalizací kvůli divertikulitidě. V souladu s tím se každý rok provádí značný počet kolonoskopií po divertikulitidě, aby se vyloučil základní CRC. Kolonoskopie je invazivní výkon spojený s diskomfortem a bolestí u více než 50 % pacientů. Zákrok s sebou nese také riziko komplikací, jako je perforace a krvácení, zejména u pacientů s nemocnými střevy, jako jsou pacienti s divertikulitidou. Prevalence CRC u pacientů s podezřením na divertikulitidu je nízká, celkově < 2 % a u nekomplikované divertikulitidy jen 0,5 %. K diagnóze 1 CRC je tedy potřeba nepřiměřeně vysoký počet kolonoskopií v rozmezí od 50 do více než 200. Pro srovnání, >4% prevalence CRC je považována za minimální přijatelnou u pacientů vybraných pro následnou kolonoskopii v dánském celostátním screeningovém programu CRC, což odpovídá méně než 25 kolonoskopií na CRC. Lze tedy pochybovat o tom, zda jsou současná doporučení pro následnou kolonoskopii po divertikulitidě vůbec přijatelná, a to jak z pohledu pacienta, tak z pohledu zdravotně ekonomického. Bylo však velmi obtížné to změnit. V důsledku toho existuje naléhavá potřeba vysoce citlivého, nízkorizikového, minimálně invazivního testu detekce rakoviny, který lze použít k třídění nově diagnostikovaných pacientů s divertikulitidou a zajistit, že základní CRC je stále diagnostikován a zároveň minimalizovat počet pacientů, kteří potřebují kolonoskopii. Zde navrhujeme provést případovou/kontrolní studii, abychom prozkoumali proveditelnost použití našeho nedávno vyvinutého analytického testu TriMeth ctDNA pro tento účel.

Předpokládáme, že analýza ctDNA může třídit pacienty s divertikulitidou pro kolonoskopii a dosáhnout diagnózy převládajícího CRC, ale při podstatně nižším poměru kolonoskopie/CRC. K tomuto účelu použijeme naši nádorově agnostickou ctDNA analýzu "TriMeth". TriMeth byl původně vyvinut jako nástroj pro screening CRC pro výběr jedinců z populace s průměrným rizikem pro kolonoskopii. V souladu s tím byl stanoven práh pro označení testu za pozitivní s cílem vysoké specifity. Při 99% specificitě má senzitivitu 85%. Na základě dat z původních vývojových a validačních kohort (400 CRC a 800 kontrol) přizpůsobíme TriMeth pro tento konkrétní účel, tj. nastavíme práh pro pozitivitu testu tak, aby bylo dosaženo téměř 100% senzitivity přijetím nižší specificity. Za druhé, provedeme případovou kontrolní studii, abychom ověřili tento nový práh TriMeth-divertikulitidy v cílové populaci. Očekáváme, že prostřednictvím studie IMPROVE (NCT03637686) bude identifikováno minimálně 20 případů s CRC diagnostikovaným při kolonoskopii po podezření na divertikulitidu. Pro každý případ bude náhodně vybráno 10 kontrol (celkem minimálně 200) z pacientů s divertikulitidou verifikovanou CT a následnou kolonoskopií bez CRC. Pacienti s divertikulitidou mohou v době kolonoskopie vykazovat příznaky, které by v každém případě sloužily jako absolutní indikace ke kolonoskopii (pacienti ve věku >40 let se změnami ve vyprazdňování >1 měsíc, krvácení z konečníku, anémie z nedostatku železa nebo nadměrný úbytek hmotnosti ). Proto kromě odběru krve budeme v době diagnózy CRC nebo negativní kolonoskopie sbírat informace o dalších stanovených ukazatelích pro kolonoskopii. V rámci studie provedeme zdravotně-ekonomické hodnocení srovnávající přístup vedený TriMeth se současnou praxí „kolonoskopie pro všechny“. Primárním výsledkem je senzitivita a specificita TriMeth pro detekci CRC v této populaci. Sekundárním výstupem je zdravotní ekonomika s ohledem na ostatní ukazatele pro kolonoskopii. Pokud se prokáže vysoká citlivost a klinicky a ekonomicky relevantní potenciál šetřící kolonoskopii, budou data předložena Dánské skupině pro kolorektální rakovinu a Dánské radě pro zdravotnické technologie s cílem získat souhlas ke změně národní směrnice a implementaci tohoto přístupu.